重新思考受体阻滞剂在降压治疗中的地位袁洪

重新思考 - 受体阻滞剂 在降压治疗中的地位 中南大学湘雅三医院 湖南省高血压研究中心 袁 洪 受体 阻滞剂有 肯定的临 床效益， 仍然是高 血压治疗 的一线药 物 现实中我国几现实中我国几 乎极少将其作乎极少将其作 为降血压治疗为降血压治疗 的单一首选用的单一首选用 药药 怎样看待这怎样看待这 一现象一现象 ,评评 价和应用价和应用 ? 重新思考 - 受体阻滞剂 在降压治疗中的地位 - 受体阻滞剂在降压治疗中遭遇困惑 -受体阻滞剂治疗面临的问题和发展趋势 认识 -受体阻滞剂在降压治疗中的地位 2006年 6月公布的英国高血压治疗指南 : 将 受体 阻滞剂从高血压的一线治疗 药物中剔除 2006年英国国立健康与医疗研究所高血压治疗指南 (NHS NICE Clinical Guideline 34 - hypertension) 2004年英国高血压治疗指南： 受 体阻滞剂为高血压的一线治疗药物 Williams B, et al. BMJ 2004;328;634-640 2007年 欧洲高血压指南 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension v 抗高血压治疗的主要获益来自于血压的下降 v 证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特殊的 人群可有不同，特别是个体差异可不同 v 受体阻滞剂有肯定的临床效益，仍然是高血压治疗的一 线药物。 作为初始和维持治疗的抗高血压药物为： 利尿剂、 -阻 滞剂、 CCB、 ACE-I和 ARB。 v 联合用药带来降压外的心血管益处 英国高血压指南 2006：修改依据的试验 对 阻滞剂应用建议进行修改的根据： lLindholm荟萃分析 lASCOT Lindholm荟萃分析有质疑！ 阻剂 =阿替洛尔 ？！ 而非现在临床常用的 比索洛尔 和 美托洛尔 ！ 治疗对象中多是单纯高血压患者，合并 心力衰竭 、冠心病 的比例不清楚，而后两者均是 受体阻 滞剂在治疗高血压病时的 强制性适应证 ！ 缺乏 阻剂治疗的强适应证， 如：心梗、慢性心 衰 ASCOT-BPLA研究存在问题 为 阻滞剂 +利尿剂 与 ACEI+CCB两种治疗 方案之间的比较 ; 方案束时单药治疗 患者所占比例极少 ,因 此该研究并非是 阻 滞剂与其他降压药之 间的直接比较。 n=9639 n=9618 ASCOT所有 终点总结 The area of the blue square is proportional to the amount of statistical information 阿替洛尔 苄氟噻嗪更好 0.50 0.70 1.00 1.45 主要终点 Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD 次要终点 Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end point Total CV event and procedures All-cause mortality Cardiovascular mortality Fatal and non-fatal stroke Fatal and non-fatal heart failure 3级终点 Silent MI Unstable angina Chronic stable angina Peripheral arterial disease Life-threatening arrhythmias New-onset diabetes mellitus New-onset renal impairment 事后分析 Primary end point + coronary revasc procs CV death + MI + stroke 2.00 Unadjusted Hazard ratio (95% CI) 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) 1.27 (0.80-2.00) 0.68 (0.51-0.92) 0.98 (0.81-1.19) 0.65 (0.52-0.81) 1.07 (0.62-1.85) 0.70 (0.63-.078) 0.85 (0.75-0.97) 0.86 (0.77-0.96) 0.84 (0.76-0.92) 氨氯地平 培哚普利更好 源自药物经济学的考虑 英国 NICE将成本 -效果分析作为提供决 策建议的重要依据，重视治疗过程中生命质 量的改善 是否有效的药物经济学研究 ? 中国新医疗改革对于社区高血压患者提供 “ 免费 ” 的基本药物 ? 重新思考 - 受体阻滞剂 在降压治疗中的地位 - 受体阻滞剂在降压治疗中遭遇困惑 -受体阻滞剂 治疗面临的问题和发展趋势 认识 -受体阻滞剂在降压治疗中的地位 药物治疗面临的问题和发展趋势 1、目标血压，更加严格的高血压治疗目标；达 标率低！ 所有高血压患者至少降至 140/90 mmHg以下，如能 耐受，还应降至更低 ;糖尿病以及高危或极高危患者至 少降至 130/80 mmHg以下 ;对老年患者、糖尿病患者以及 心血管疾病患者而言，还应考虑降压治疗的额外难度 2、联合用药，复方制剂，提高达标，提高依从 性！ 3、重视治疗的个体化差异！ 美国美国 1 27% 英国英国 3 6% 加拿大加拿大 2 22% 法国法国 4 24% 世界范围内高血压患者控制率 140/90 mm Hg 美国美国 5 34% 1. JNC VI Arch Intern Med 1997; 157: 2413 2. Joffres MR et al. Am J Hypertens 1997; 10: 1097 3. Colhoun HM et al. J Hypertens 1998; 16: 747 4. Chamontin B et al. Am J Hypertens 1998; 11: 759 5. JNC VII JAMA 2003; 289: 2560 英国英国 6 10% 控制率情况 Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 阻滞剂 阻滞剂 ESH-ESC Guidelines 2003 ESH-ESC Guidelines 2007 ACEI 利尿剂 钙通道阻滞剂 阻滞剂 ARB ACEI 利尿剂 钙通道阻滞剂 阻滞剂 ARB 2007年 ESC/ESH欧洲高血压防治指南： 合理联用选择变少，组合更加优化 联合治疗 高血压合并左室肥厚 : ACEI/ARB+利尿剂， CCB+ACEI/ARB 高血压合并房颤 : -受体阻滞剂 + ARB/ACEI 高血压合并心衰 : 利尿剂 +-受体阻滞剂 +ACEI/ARB 高血压合并冠心病 : -受体阻滞剂 + CCB + ACEI 高血压合并心梗 : -受体阻滞剂 + ACEI/ARB 高血压合并心率快 : -受体阻滞剂 + CCB 高血压合并代谢综合症 : CCB + ACEI 适合不同病人的联合降压方案 (1） 联合治疗 高血压肾病 : ACEI+ARB+CCB 高血压合并脑中风 : CCB+利尿药 , CCB+ACEI, ACEI/ARB+利尿药 高血压合并糖尿病 : ACEI/ARB + CCB+-B? 单纯收缩期高血压 : 长效 CCB+利尿药 急进型高血压 : CCB+ACEI/-B+利尿药 难治性高血压 : 利尿药 +CCB+ ACEI +-B 必要时加 -B+醛固酮拮抗药 适合不同病人的联合降压方案（ 2） 联合治疗 药 物 剂量范围（ mg） 双氢氯噻嗪 12.5 - 100 尼群地平 10 - 40 氨氯地平 2.5 - 10 普萘洛尔 10 - 240 美托洛尔 12.5 - 400 卡托普利 12.5 - 50 厄贝沙坦 150 - 300 缬沙坦 80 - 320 维拉帕米 80 - 480 依那普利 5 -40 抗高血压药物个体差异 个体化治疗 年龄 体 重 性 别 身高 遗传 （基 因 型 ） 种 族 环 境 因素 妊娠 并 发 症 病 程 高血压病人的个体差异 重新思考 - 受体阻滞剂 在降压治疗中的地位 - 受体阻滞剂在降压治疗中遭遇困惑 高血压药物治疗面临的问题和发展趋势 认识 - 受体阻滞剂在降压治疗中的地位 根据作用部位及机制选择 中枢性降压药 受体阻断药 减少交感神经放电活动（减少心排出量、降低 外周阻力） 去甲肾上腺素能神经末梢 阻滞药 受体阻断药 减慢心率和减弱收缩力（减少心排出量） 受体阻断药 钙拮抗药 血管扩张药 RAS抑制药 钾通道开放药 舒张血管平滑肌 （降低外周阻力） 利尿药 RAS抑制药 受体阻断药 降低血容量 （ 减少心排出量） 药物的选择 根据临床应用选择 药物的选择 中国 35-64岁人群 3种 心血管病 危险因素 的组合构成 1=高血压高血压 2=血脂异常血脂异常 3=糖代谢异常糖代谢异常 4=肥胖肥胖 5=吸烟吸烟 23% 21% 11% 10% 10% 9% 6% 5% 4% 2% 高血压高血压 +血脂异常血脂异常 +吸烟吸烟 高血压高血压 +血脂异常血脂异常 +肥胖肥胖 高血压高血压 +血脂异常血脂异常 +糖代谢异常糖代谢异常 1=高血压高血压 2=血脂异常血脂异常 3=糖代谢异常糖代谢异常 4=肥胖肥胖 5=吸烟吸烟 考虑合并危险因素 危险因素 糖尿病 、 高血压、高血脂、吸烟、肥胖、胰岛素抵抗高血压、高血脂、吸烟、肥胖、胰岛素抵抗 动脉粥样硬化 左室肥厚 心肌梗死 心室重塑 LVD 充血性心力衰竭 终末期心脏病 死亡 Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263 心血管事件链 心室扩张 一级预防 二级预防 阻滞剂对阻滞剂对 心血管疾病的全面防治心血管疾病的全面防治 考虑合并危险因素 阻滞剂长期治疗对死亡率的降低 糖尿病患者 vs 非 糖尿病患者 研究 例数 药物 非 糖尿病患者 糖尿病患者 安慰剂 -阻滞剂 安慰剂 -阻滞剂 Gunderson 1884 噻吗洛尔 138 (15.5%) 92 (10.3%) 14 (30.5%) 6 (11.3%) BHAT 3837 普萘洛尔 155 (9.2%) 116 (6.9%) 33 (14.4%) 22 (9.3%) Kjekshus 1670 普萘洛尔 103 (12.8%) 42 (6.5%) 33 (23.4%) 13 (10.2%) 合计 7391 396 (11.7%) 250 (7.8%) 80 (19.2%) 41 (9.9%) 阻滞剂降低死亡率 33% 48% 考虑合并危险因素 Sawicki PT J Int Med 2001;250:11 研究研究 非糖尿病患者非糖尿病患者 糖尿病患者糖尿病患者 急性心肌梗死使用急性心肌梗死使用 阻滞剂阻滞剂 降低降低 早期死亡率早期死亡率 （相对危险性降低，（相对危险性降低， %） 哥德堡美托洛尔试验哥德堡美托洛尔试验 36 58 MIAMI研究研究 12 50 ISIS研究研究 15 22 Malmberg et al. 29 69 急性心肌梗死使用急性心肌梗死使用 阻滞剂阻滞剂 降低降低 长期死亡率长期死亡率 （相对危险性降低，（相对危险性降低， %） Gundersen et al. 34 63 Kjekshus et al. 49 56 BHAT研究研究 25 35 阻滞剂治疗缺血性心脏病 合并 糖尿病患者 非常有效 考虑合并危险因素 MRC, IPPPSH 和和 MAPHY研究结果荟萃分析研究结果荟萃分析 10,951 例病人随机分组例病人随机分组 , 随访随访 51,100 病人年病人年 总死亡率 247 202 20% 0.023 猝死 101 64 38% 0.003 冠心病 (致死 325 263 21% 0.006 +非致死性 ) 随机分组到 非 阻滞剂 1 阻滞剂 危险性 (n=5452) (n=5499) 降低 p值 事件发生数 (%) 研究终点 Wikstrand et al, In Clinical trials in Hypertension, ed Henry Black, New York, 2001, pp 141-158 1主要为利尿剂 MERIT-HF研究心梗后患者亚组分析显示： 美托洛尔显著降低患者死亡风险 随访时间（月）随访时间（月） 20 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 总死亡率总死亡率 安慰剂安慰剂 美托洛尔美托洛尔 p = 0.0004 相对风险下降：相对风险下降： 40% MERIT-HF研究是一项双盲、随机、对照研究，入选了欧洲 13个国家和美国的 3991名慢性 心力衰竭患者。其中 心梗后患者 1926名，入选者随机给予美托洛尔缓释片 或安慰剂。 Janosi A,Ghali JK,Herlitz J,et al.Am Heart J 2003;146:7218. 一个好的 -受体阻滞剂 1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性 不同 阻滞剂阻滞剂 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （二级预防试验） 试验 名称 药 物 亲 脂性 心 脏 保护 BHAT 普 萘 洛 尔 高 有 Hjalmarson et al 美托洛 尔 中 有 Julian et al 索他洛 尔 低 无 Norwegian Study Group 噻吗 洛 尔 中 有 Olsson et al(五 项试验汇总 ) 美托洛 尔 中 有 Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J 不同 阻滞剂阻滞剂 受体阻滞剂降低猝死率 与有 /否亲脂性密切相关 Basic Res Cardiol. 2009; 95 Suppl 1: 141-5. 受体阻滞剂 亲脂性 猝死率 美托洛尔 + 噻吗洛尔 + 普萘洛尔 + 比索洛尔 + 卡维地洛 + 索他洛尔 _ _ 阿替洛尔 _ _ 不同 阻滞剂阻滞剂 部分 1-选择性受体阻滞剂的优势 治疗效益 更确切 降压 /抗心绞痛 /心肌梗死 /心力衰竭主要靠 阻滞 1-受 体 不良反应更少见 不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者 不影响脂代谢 不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更 高 对外周血管阻力影响小 不同 阻滞剂阻滞剂 阻滞剂降低老年心梗患者死亡率 研究 随访 时间 年龄 药物 降低死亡率 哥德堡 试验 90天 65-74 美托洛 尔 45% （ p=0.032） 挪威多中心 研究 平均 61月 65-74 噻吗洛 尔 19% （ p=0.022 ） 阻滞心梗 试验 平均 25月 60-69 普萘洛 尔 33% （ p0.031 ） 年龄因素 高血压合并左室肥厚 : ACEI/ARB+利尿剂， CCB+ACEI/ARB 高血压合并房颤 : -受体阻滞剂 + ARB/ACEI 高血压合并心衰 : 利尿剂 +-受体阻滞剂 +ACEI/ARB 高血压合并冠心病 : -受体阻滞剂 + CCB + ACEI 高血压合并心梗 : -受体阻滞剂 + ACEI/ARB 高血压合并心率快 : -受体阻滞剂 + CCB 高血压合并代谢综合症 : CCB + ACEI 适合不同病人的联合降压方案 联合方案 2007年 ESH-ESC欧洲高血压指南 阻滞剂与利尿剂依然是合理联合 阻滞剂与利尿剂的联 合疗效在长期成功的应 用中得到了证实 只是伴代谢综合征与糖 尿病高危人群不适用 阻滞剂与利尿剂的联合 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187 阻剂治疗的获益依赖遗传易感性 遗传易感性与高血压治疗的效果密切相关， 而几类降压药中 阻剂的获益更加明显。 影响 受体阻滞剂的药物代谢酶主要是 CYP2D6，已经证实 CYP2D6*4多态性是导致细胞色素酶活性降低的主要原因，且具有临 床意义。 同时有研究证实肾上腺素 受体基因有相应的基因多态影响受体的 表达、与配体的结合、与 G蛋白的偶联及调节等。 个体差异 CYP2D6 gene polymorphism and metoprolol Plasma concentration of metoprolol(ng /ml) CYP2D6 1*1 CYP2D6 1*10 CYP2D6 10*10 Nozawa T, Taguchi M, Tahara K