药物性肝损伤指南2015

药物性肝损伤 重症医学科 2018年 8月 背景 content case1 诊 疗 概述 定义 2014 ACG针对特异质型 DILI 2015中国 DILI指南 Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014. l 药物性肝损伤（ drug-induced liver injury， DILI） 是指由 各类处方或非处方的化学药 物、生物制剂、传统中药 TCM、 天然药 NM、保健品 HP、膳食补 充剂 DS及其代谢产物乃至辅料 等所诱发的肝损伤。 TCM：我国中医等传统民族医 药学理论 NM：现代医药理论和技术 病因 涉及药物： 1000余种 年发病率： 2002年法国 13.9/10万， 2013年冰岛 19.1/10万 2015中国 急性 DILI约占 ALI 住院 20%， TCM 46.9% 占 ADR比例： 10%-15% 急性肝炎病因： 10%以上 AHF病因： 10%-25%（美国 50%） 不明原因肝损伤病因： 50岁以 上患者多见 5 l 肝毒性是上市药品撤市的 主要原因之一 ACG Clinical Guideline 2014 Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167 Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739 Abstracts of the 27th Annual Conference of APASL, March 1418, 2018, New Delhi, India. O-DILI-06. 阿莫西林克拉维酸 异烟肼 复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮类 大环类酯类 呋喃妥因 米诺环素 抗癫痫药 苯妥英钠 卡马西平 拉莫三嗪 丙戊酸钠 镇痛药 病因 60% 以上 ACG Clinical Guideline 2014 免疫调节剂 草药和膳食补充剂 促蛋白合成类固醇 吡啶生物碱 甲氨蝶呤 别嘌呤醇 胺碘酮 吸入麻醉药 柳氮磺胺吡啶 质子泵抑制剂 硫唑嘌呤 病因 ACG Clinical Guideline 2014 病因 药物 比例（ % ） 传统中药 23 抗感染药 17.6 抗肿瘤药 15 激素类药 14 心血管药 10 NSAIDs 8.7 免疫抑制剂 4.7 镇静和神经精神药物 2.6 8 lTCM所致 DILI以 中成药常 见 l单用 药以 雷公藤 及土三七多 见 l抗 肿瘤药 物以 化疗 联用 药多 见 l两 类文献中，中草 (成 )药和保 健品引起的 DILl均在 20左 右 l单 独报道的药物多为何首乌、 菊三七、黄药子。 危因 危险因素 宿主因素 遗传因素 非遗传因 素 高龄 女性 PTU 妊娠 基础疾病 药物因素 化学性质相互作用 环境因素 饮酒 耐受性、适应性、易感性 机制 l 消化系统：门静脉高压、 HE、肝肾综合征 l 神经系统： ICP升高 /脑水 肿、 HE l 心血管 /肾脏： AKI l 呼吸系统： ARF 骆玲 ,张琼方 ,张大志 .急性肝衰竭的治疗进展 J.临床肝胆病杂志 ,2018,34(2):438-443. 分类 病理 临床分型： R（ ALT / ALT ULN） /（ ALP / ALP ULN） 肝细胞损伤型： R5 胆汁淤积型： R2 混合型： 2 R 5 特殊类型： 肝窦阻塞综合征 eg：男， 45岁，服某药 1月，乏力 1周，肝功： ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/L ALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L 临床类型：？ R = （ 600/40） /(150/100) = 10 肝细胞损伤型 R 600/150 = 4 混合型 ACG Clinical Guideline 2014. 分类 病理 分类 病程 急性： 病程 6月 慢性： 病程 6月 肝酶、胆红素水平和 /或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、 肝性脑病、门脉高压、凝血异常）未恢复至发病前水平 演变： 15% 20%急性 DILI可发展为慢性 DILI 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化 ACG Clinical Guideline 2014. content case1 诊 疗 概述 诊断：因果判定 Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. DILI诊断：因果判定 Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. 17 因果关系评估方案 诊断流程 诊断流程 ACG Clinical Guideline 2014 DILI严重程度分级 2008美国 FDA Senior MD提出的急性 DILI严重程度分级 DILI严重程度分级 2009美国药物性肝损伤网 (DILI Network) DILI严重程度分级 2015中国 DILI 分级 GILI，肝细胞损伤型，急性， RUCAM9分（极可能），严重程度 3级 最少组成部分 评价 年龄 尤其是与年龄相关疾病（如 HEV） 性别 尤其是与性别相关疾病（如 PBC） 种族 尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎） 药物或 HDS的相关 伴随疾病 特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 再激发是否出现 如果再激发，再激发的时间 其他药物使用史 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 其他肝脏疾病史 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病， PSC， PBC，肝癌 饮酒史 过去 vs.现在；每天估计饮酒量；偶然 vs.酗酒 vs.定期（每日、每周） 暴露时间（潜伏期） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数 症状 /体征 是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒，发热，皮疹） 体格检查 发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征 药物和 HDS产品 尤其注意在 DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表 实验室检查结果 首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数 病毒性肝炎血清学检查 Anti-HAV IgM， HBsAg、 anti-HBc IgM， anti-HCV， HCV RNA 自身免疫性肝炎血清学检查 ANA, 抗平滑肌抗体， IgG 影像学检查 超声 多普勒， CT， or MRIMRCP 病理（若有） 活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系 洗脱（去激活）时间 肝生化随访 临床预后 痊愈、移植、死亡及其时间 DILI诊断要素 23ACG Clinical Guideline 2014 DILI诊断相关建议 建议 1：对疑似肝细胞型或混合型 DILI患者 应采用标准血清学方法，并检测 HCV RNA，排除急性甲型、乙 型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强 /很低） 不建议常规检测抗 -HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定； 但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测 （强 /很低） 已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿 大，应除外急性 CMV、 EBV及 HSV感染（强 /很低） 若有相关临床表现，应排除 Wilsons 病和 Budd-Chiari综合征 （强 /低） ACG Clinical Guideline 2014 DILI诊断相关建议 建议 2：对疑似胆汁淤积型 DILI患者 所有病例均应进行 B超 /CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（ 强 /低） 腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆 汁性肝硬化（ PBC）的血清学检测（强 /低） 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结 石、原发性硬化性胆管炎（ PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强 /很 低） ACG Clinical Guideline 2014 DILI诊断相关建议 建议 3：关于肝活检的时机 怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强 /低） 停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能 恶化的征像（强 /很低） 停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型 DILI患者在发病后 30- 60天 ALT下降仍未超过峰值的 50%、胆汁淤积型 DILI患者在发病 后第 180天 ALP下降仍未超过峰值的 50%（强 /很低） 可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强 /很低） 持续生化异常超过 180天、需要评估是否存在 CLD及慢性 DILI时 （条件性 /很低） ACG Clinical Guideline 2014 content Case 诊 疗 概述 DILI治疗 Newsome PN, et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut. Published Online First. November 9, 2017. DILI治疗：针对病因 停用可疑药物 国际严重不良反应协会（ iSAEC） 2011 ALT5 ULN ； ALP2 ULN ，特别是伴有 5- 核苷酸酶或 GGT升高且排除骨病引起的 ALP升高； ALT3 ULN 且 TBil2 ULN 。 停用可疑药物 FDA2013年 药物临床试验中 DILI的停药原则 ALT或 AST 8 ULN ALT或 AST 5 ULN，持续 2周 ALT或 AST 3 ULN，且总胆红素 2 ULN或 INR 1.5 ALT或 AST 3 ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压痛 ，发热，皮疹和 /或嗜酸性粒细胞 5% ACG Clinical Guideline 2014 DILI治疗： 针对机制 固有型： 促排出：洗胃、导泻、血液净化 解毒剂： N-乙酰半胱氨酸（ NAC） 代谢特异质型： 促排出：血液净化 解毒剂： N-乙酰半胱氨酸（ NAC） 免疫特异质型： 抗免疫：糖皮质激素 ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011. DILI治疗：针对机制 护肝 膜修 复 抗氧 化 抗炎退黄利胆 降酶 31 多烯磷脂酰胆碱 NAC、还原型谷胱甘肽（ GSH）、硫普罗宁、水飞蓟 素、五味子 甘草甜素类、糖皮质激素 茵栀黄、门冬氨酸钾镁 熊去氧胆酸、 腺苷蛋氨酸 联苯双指及衍生物 DILI治疗：其他 肝衰竭 人工肝：解毒 /合成 /平衡 肝移植 防治并发症 对症支持治疗 保持水电解质酸碱平衡 保持肠道微生态平衡 适度营养 维护重要器官功能 32 DILI治疗相关建议 建议 4：除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物，应禁止 避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时转移酶显著升高者（如 5 ULN，符合 Hys 法则或有黄疸）（强 /低） 建议 5：对疑似 DILI患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能 异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强 /低） 建议 6：对 IDILI，无论是否伴 ALF，尚无确定的治疗药物。但对伴有 早期 ALF的成人患者，可考虑应用 NAC，其安全性良好，一些证据显 示对伴有早期肝昏迷的患者有效（条件性 /低） 建议 7：不建议 NAC用于儿童严重 DILI患者（强 /低） ACG Clinical Guideline 2014 NO！ ACG Clinical Guideline 2014 DILI与草药和膳食补充剂 （ herbal and dietary supplements, HDS） HDS所致 DILI： 所占比例：国外 16%-20%；国内 20%-50%（住院患者） 涉及药品：健美保健品（常含有促蛋白合成类固醇成分） 减肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草药及自然植物（吡咯烷生物碱、土三七或何首乌等） 特别问题： 组成复杂，有害成分难确定 非处方药，上市前无严格安全评估，滥用明显 健康教育： 中草药无毒、无害？ 与 HDS相关的建议 建议 8：应鼓励患者告知医生 HDS应用史，同时提醒患者膳食补充剂 并不像处方药那样经过严格的安全性和有效性检验（强 /低） 建议 9：对疑似 HDS引起的肝损伤，可采用与 DILI相同的方法进行诊 断，即必须通过详细的病史采集及合适的实验室检查和肝胆影像检 查除外其他原因引起的肝损伤。如果排除了其他病因，且近期有应 用 HDS史，则有助于做出 HDS引起肝损伤的诊断（强 /低） 建议 10：疑似 HDS肝损伤时，应停用所有 HDS，并监测肝损恢复情况 （强 /低） ACG Clinical Guideline 2014 ACG Clinical Guideline 2014 DILI与慢性肝病（ CLD） 鉴别困难： CLD急性发作与 CLD伴急性 DILI CLD与慢性 DILI HIV/AIDS经 HAART后，免疫重建肝损伤与抗病毒药物肝损伤 鉴别方法：综合分析 药物暴露史、潜伏期、临床特征、生化及组织学、停药后恢复情况 CLD伴 DILI，病情可能比单纯 DILI或单纯 CLD更重 ? 慢性 HBV感染者抗结核治疗： YES 肝炎病毒、 HIV合并感染者应用 HAART治疗： YES 脂肪性肝病患者应用他汀类药物： NO 与 CLD相关的建议 建议 11： CLD患者 DILI的诊断，要高度怀疑并排除常见引起急性肝损 伤的病因，包括基础肝病的发作（强 /低） 建议 12： CLD患者若需应用具有潜在肝损伤药物，应对每例患者充分 权衡风险和收益（强 /低） 建议 13： CLD患者接受具有潜在肝损伤药物时，尚无特别肝脏生化试 验监测方案可推荐。应建议患者及时报告任何新发症状，如巩膜黄 染、腹部不适 /腹痛、恶心 /呕吐、瘙痒及尿黄等。此外，应每 4-6周 监测肝脏生化检测，特别是在应用潜在肝损伤药物的最初 6个月内（ 强 /很低） 37ACG Clinical Guideline 2014 DILI的预防 对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。 上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物 警戒理念。 遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物。 用药期间定期进行肝脏生化学检测。 加强用药知情同意管理，促使患者对 DILI保持警觉。 加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除 TCM-NM-HP-DS无肝毒 性的错误认识。 DILI预后 一般预后良好 约 10%发展至 ALF/SALF，其中 40%需肝移植，最终 42%死亡 Hys Law（ 10%规则） DILI为肝细胞损伤型 ALT或 AST3 ULN 且 TB2 ULN 病死率达 10%以上（ 10%-50%） Hyman Zimmerman 1917-1999 ACG Clinical Guideline 2014 Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3. 了解更多 / / 40 展望 DILI 大数据库的构建、完善和合理应用。 开 展更多术语定义明确、诊断标准统一、设计规范、具有良好可比性的大规模、多中心、前瞻 性、随机对照和合理干预的临床研究，推进对 DILI 病因、自然史、临床表型、治疗及预后的深入 理解 应 用基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等 “ 组学（ -omics） ” 技术评估 DILI 发病前后及 个体之间相关遗传学、免疫学、分子生物学及生物化学事件的变化，对海量信息进行科学的统计 处理，探讨 DILI 信号转导及调控模式的特异性上游事件和非特异性下游事件的发生条件及其内在 关联，推动对 DILI 发病机制的深入研究，并从中筛选具有良好敏感性和特异性的 “ DILI 易感性 BM”和 “ DILI 特异性 BM”，以便早期识别对特定药物的潜在易感者、适应者和耐受者，提高对 DILI 进行预测、预警、预防和诊断、评估及预后判断的准确性。 不 同病因所致肝损伤的共性和个性问题。 基 于新的诊断标志物研发新的 DILI 诊断量表或评估系统，突破目前方法的局限性。 研 发更适合中国人群的 DILI 生化学诊断标准，优化发生 DILI 后的停药标准。 研 发更为有效的 DILI 治疗药物和治疗模式 。 content Case 诊 疗 概述 FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings FDA.2011.01.13 case1 l 19岁，男性， 5h前，家人发现患者意识 不清，呼之不应，无抽搐，无口吐白沫 ，无二便失禁。随即发现患者吃了 10 盒白加黑及地芬尼，送至急 诊。 l BP90/46mmHg， P140bpm， T36.5 ， 多巴胺升压，清水洗胃 l 血毒物鉴定 acetyl-p-aminophenol 1935 mg/L （中毒量大于 120 mg/L） 麻黄碱 221 mg/L（中毒量 50mg/L） 地芬尼 27 mg/L（中毒 15 mg/L） 苯海拉明阳性 无论什么时候来医院都要洗胃； 大量补液，利尿，尽早血液净化 （包括血浆置换）； 常规护肝，护胃和营养支持； 特效解毒剂： NAC； 预防性使用抗生素； 评估神志和 ICU，对症处理； 动态监测血的相关指标。 流行病学 l 从 3种不同观测系统中得到的综合数据显示在 1991-1998年间， APAP 过量引起的医疗事故约有 56000急诊、 26000例住院以及 458例死亡。 l 1998至 2003年， 48%(131/275)的 APAP相关的 ALF都是因为意外用药过 量而引发。 l 一项综合了美国 22家专业医疗中心的研究显示， 1998年到 2003年期间 由 APAP引起的急性肝衰竭是该病的首要原因。研究还发现非有意的用 药过量的比例很高患者大多是误用了过多的药物。 l 2007年 CDC报告的统计数据显示，美国约有 1600例 ALF病例， APAP是最 常见的病理原因 ：一旦发生 ALF，死亡率约 28%， 1/3患者需肝移植。 l 在 7个欧洲国家中， APAP服药过量所致的需要进行肝移植的 ALF占所有 病例的 20%。 APAP是导致急性药物过量相关性肝移植的独有原因。 Acetaminophen-Linked Liver Failure Varies Widely in Europe,Medscape,2015. APAP PK/PD，吃多少会中毒？ 美国胃肠病协会临床指南 : 特异质性药物性肝损伤的推荐意见 J. 中国肝脏病杂志 (电子版 ), 2015(1):123-124. 异源性肝功能增强不佳，肝脏区域由于急性 脂肪替代导致的衰减较低，走形通过韧带撕 裂（箭头）重新通过骶管静脉。 APAP PK/PD，吃多少会中毒？ l APAP肝损伤，具有剂量依赖性。 APAP肝坏死剂量阈值约 250 mg/kg， 12g/24h， 80%严重 ALI甚至 死亡 。 FDA2011:感冒药 APAP 325mg/单剂。 l 危险因素： 长期饮酒（ 18标准杯， 250mg/dL会使 CYP2E1的生成和活性增加至 2倍）、营养不良、失代偿性肝硬化、企图自杀 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平或异烟肼、利福平、 SMZ、阿片、 齐多夫、圣约翰草、大蒜和石蚕属植物、烟草等 影响肝脏 CYP2E1酶 系，吸烟是 APAP中毒死亡的独立危险因素 磷酸盐水平较低似乎与 APAP过量后临床结局更好有关。 基因多态性，高龄， 女性 美国胃肠病协会临床指南 : 特异质性药物性肝损伤的推荐意见 J. 中国肝脏病杂志 (电子版 ), 2015(1):123-124. Its Flu Season: When You Have Hepatitis B, Too Much Tylenol Can Damage Your Liver. Hep B Blog. 2017. Acetaminophen-induced acute liver injury, acute liver failure occurs more in women.Healio.2016.May 23. APAP生化毒性，还能救吗？ 70% 90%90% 5% 5% +Pr APAP中毒，还能救吗？ l 与大多数其他病因所致肝炎不同， APAP引起的肝炎起病 急、进展迅速，特征为血浆 ALT3000U/L，且 PT/INR升 高。但 很少血清 TBIL显著升高 10 g/mL l APAP中毒的初始临床表现通常较轻且没有特异性，不能可 靠地预测随后的肝毒性。 一旦怀疑药物过量，测定血清浓度。 血清治疗浓度范围为 10-20 g/mL（ 65-130 mol/L）。 根据改良版 Rumack-Matthew列线图来评估测定的浓度，以决定 是否需要 NAC治疗。 l 酗酒者慢性 APAP中毒 AST3000U/L， AST/ALT比值 2，且 伴有低血容量、黄疸、凝血病、低血糖， 50%患者 AKF。 美国胃肠病协会临床指南 : 特异质性药物性肝损伤的推荐意见 J. 中国肝脏病杂志 (电子版 ), 2015(1):123-124. APAP中毒，还能救吗？ APAP中毒解救的关键在于：早期应确定服用剂量和测定血清浓度， 晚期应进行肝损伤相关的实验室检查 美国胃肠病协会临床指南 : 特异质性药物性肝损伤的推荐意见 J. 中国肝脏病杂志 (电子版 ), 2015(1):123-124. APAP中毒，还能救吗？ Rumack-Matthews列线图 ALI/死亡： 60%/5%； 90%/24% 修订： 4h浓度 150mg/L(990mol/L) 单剂急性 APAP ： 25%的安全范围 美国胃肠病协会临床指南 : 特异质性药物性肝损伤的推荐意见 J. 中国肝脏病杂志 (电子版 ), 2015(1):123-124. NAC 25% APAP中毒，还能救吗？ ABC CVVHDF 复 苏 活性炭 50g NAC 解毒 MARS/TPE/ HP MOST 支持 Medical Journal of Australia, 2015, 203(8):320. APAP中毒，还能救吗？ N-乙酰基 -L-半胱氨酸（ NAC） 适应症： 成人 APAP-DILI/ALF： YES（ FDA） 成人 APAP-ALF： YES（ AASLD） 成人 DILI-ALF： YES（ AASLD, ACG） 儿童 DILI-ALF： NO（ ACG） 用法用量： 非变态反应性全身性过敏反应（ non-allergic anaphylactic reaction, NAAR） 10% 20%：皮疹、低血压、气管痉挛，死亡 IV20h：首剂 200 mg/kg D5W500ml 4h（ 50mg/kg/hr） 最后 100 mg/kg D5W500ml 8h*2（ 6.25mg/kg/hr ） PO72h：首剂 140 mg/kg，维持 70 mg/kg q4h17次 ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011; APAP中毒，还能救吗？ 已知给药时间 重复给药中毒 Medical Journal of Australia, 2015, 203(8):320. APAP中毒，还能救吗？ 作用机制： 直接抗氧化：含亲核的 -SH 间接抗氧化：在 细胞内 脱去乙酰基形成 L-半胱氨酸 合成 GSH的必需氨基酸 54 输注 GSH难以进入细胞内，主要在细胞外抗氧化！ APAP中毒，还能救吗？ 唯一被权威学术机构 ATS,ERS,CRA,NHLBI等共同推荐的常规抗氧化药物 APAP中毒，还能救吗？ l NAC 必须在中毒早期谷丙转氨酶大量产生之前使用， 12 小时内给药 疗效满意，超过 24 小时则疗效较差。 l APAP说明书推荐： 一旦发生中毒应及时洗胃或催吐 开始 140 mg/kg NAC 口服，然后给予 70 mg/kg， Q4 h* 17 次 病情严重时可将药物溶于 200 ml 5% 葡萄糖溶液中静滴。 不得同时给予活性炭，因其可影响 NAC 的吸收，同时应给予血液透析 等。 澳大利亚对乙酰氨基酚中毒管理指南 推荐当谷丙转氨酶 1.5的临床综合征 (证据 -2 级，推荐 1级 )。 l 慢性自身免疫性肝炎、 Wilson病和 Budd-Chiari综合征急性 发作的患者即便存在原有肝病的异常血象及凝血征象，若发展 为肝性脑病，仍可能被认为属于 ALF(证据 -2 级，推荐 1级 )。 l 对于 ALF的诊断，肝性脑病的临床表现极为重要，但起初脑 病表现不明显，有必要在首次出现肝性脑病征象后密切监测 (证 据 -2 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. ALF病因评估 l 排除肝硬化、酒精性肝损伤 亚急性肝衰竭的临床表现和放射学特征类似于肝硬化 (证据 -3 级， 推荐 1级 )。 ALF肝活检的适应证是有限定的，应采用经颈静脉途径进行，且由具 有经验的组织病理学家在专业的医疗中心进行操作。如有可能，应排 除潜在的慢性肝病、恶性肿瘤或酒精性肝病，但活检并不适用于预后 判断 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 l 明确病因 对于以往有癌症病史或存在明显肝肿大的患者应进行影像学和肝穿 刺活检以排除恶性浸润 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 改善血液动力学状态可解决急性缺血性损伤，但并非紧急肝移植的 指征，它可能发生在低血压证据缺如的情况 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. ALF病因评估 l DILI 对每例患者进行毒理学筛查和 APAP水平测定 (尽管通常为阴性 ) 。如果患者已经有凝血障碍及血清转氨酶升高， NAC治疗 (证据 -2 级，推荐 1级 )。 与单次服用 APAP过量患者相比，反复服用过量患者预后更差，且 更可能发生 MOF(证据 -3 级，推荐 1级 )。 由非 APAP引起的肝毒性所致 ALF系一种排除诊断 (证据 级，推荐 2级 )。 应常规筛查病毒的病因学及其相关共同因素的影响 (证据 -2 级 ，推荐 1级 )。 如果怀疑自身免疫性肝炎为 ALF病因，但免疫球蛋白和自身抗体 检测为阴性时，应行肝活检明确诊断；早期使用肾上腺皮质激素 (GC)治疗可能有效，但 7 d内缺乏改善应立即行肝移植，因为 GC可 致脓毒症并增加病死率 (证据 -2 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. ALF病因评估 l 其他病因 评估临床情况对于确定不常见的 ALF病因至关重要 (证据 级 ，推荐 1级 )。 对于大量腹水的 ALF，应排除急性 Budd-Chiari综合征，其诊 断基于成像技术 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 Coombs试验阴性的溶血性贫血、 Tbil和 ALP的比值增高亦是 Wilson病所致 ALF的临床特征 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 妊娠急性脂肪肝和 HELLP综合征所致 ALF(特别是在乳酸水平升 高和肝性脑病的情况下 )建议尽快中止妊娠，其筛选应包含脂肪 酸缺陷 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 应对 ALF患者进行系统性疾病的筛查 (证据 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. ALF病因评估 l 密切监测 ALF的诊断应始终结合全面的临床情况，同时与专科中心开展 适当的调查和讨论，这在亚急性临床病程的情况下特别重要 (证 据 级，推荐 1级 )。 应进行密切全面的临床评估 (2次 /d)、生理参数评估，密切监 测血液及代谢状态 (证据 级，推荐 1级 )。 应将每小时尿量和肌酐作为评估肾功能的标志物 (证据 级， 推荐 1级 )。 对于肝外器官受累所致临床恶化者应向 ICU和三级医学中心转 移 (证据 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. 特殊器官管理 l 心血管系统管理 大多数 ALF患者出现血容量减少时需要进行晶体复苏 (证据 - 1级，推荐 1级 )。 持续性低血压需要重症监护管理，采用恰当监测技术并掌握 血管扩张剂的使用 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 去甲肾上腺素是选择性血管扩张剂 (证据 级，推荐 1级 )。 容量负荷过多与不足同样有害 (证据 -2 级，推荐 1级 )。 缺氧性肝炎可考虑正性肌力剂 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 迄今尚无文献明确定义血压控制指标 (证据 级，推荐 2级 )。 建议 MAP 80mmHg ，维持 CPP60 80mmHg 采用氢化可的松治疗不能降低病死率，但能减少对血管加压 药的需求 (证据 -1 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. 特殊器官管理 l 呼吸系统管理 ALF患者应采用标准镇静和肺保护性通气 (证据 -3 级，推荐 1 级 )。 避免过度兴奋或高碳酸血症 (证据 级，推荐 1级 )； 轻度过度 通气，使 PCO2低于正常水平，恢复脑血流量的自动调节能力； 应定期进行胸部物理治疗，同时避免 VAP的发生 (证据 级， 推荐 1级 )。 低白蛋白血症时更容易发生或加剧肺水肿和胸腔积液，需避免 并积极纠正； 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. 特殊器官管理 l 胃肠道系统管理 ALF患者可增加静息能量的消耗，因此可采用肠内或肠外营养 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 对进展性脑病患者应避免鼻胃喂养 (证据 级，推荐 1级 )。 肠内营养时应注意监测氨的水平 (证据 级，推荐 1级 )。 PPIs管理应平衡呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌感染的风险 (证 据 -3 级，推荐 1级 )。 建立肠道喂养时可考虑停止 PPIs(证据 级，推荐 1级 )。 常规使用维生素 K（ 5 10 mg）。如果 Fib 100 mg/dl，给予冷 沉淀。通常， ALF患者 BPC安全水平为 20109/L ，若进行 有创操作或手术，应输注血小板使其至（ 50 70） 109/L 。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. 特殊器官管理 l 代谢管理 ALF患者应密切关注 ALF患者的生化异常和恢复过程 (证据 级 ，推荐 1级 )。 低血糖症在 ALF患者中很常见，且与病死率增加有关，故需予 以纠正，并同时避免高血糖症的发生 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 低钠血症患者预后较差，应纠正血钠水平，使其维持在 140 150 mmol/L(证据 -2 级，推荐 1级 )。 血清乳酸水平升高是预后不良的标志物，肾脏替代治疗 (RRT) 可以纠正酸中毒和代谢紊乱 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. 特殊器官管理 l AKI和 RRT 早期体外支持 (如 RRT)应考虑用于持续性高氨血症、控制低钠 血症及其他相关代谢异常、流体平衡及体温控制 (证据 级，推 荐 1级 )。 RRT循环的抗凝作用仍然是一个争议问题，如果使用柠檬酸盐 ，应该密切监测代谢状态 (证据 -2 级，推荐 1级 )。 在 ALF危重患者中应进行连续性 RRT，而不是间歇性血液透析 ( 证据 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. 特殊器官管理 l 凝血的监测和管理 对于 ALF患者，不支持常规使用 FFP和其他凝血因子，但在特 殊情况下 (如侵入性 ICP监测仪或活动性出血 )可使用 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 输血时 Hb目标为 70g/L(证据 -2 级，推荐 1级 )。 每日检查应预防静脉血栓的形成 (证据 级，推荐 1级 )。 王宇明 . 2017年 EASL临床实践指南 急性 (暴发性 )肝功能衰竭的管理 解读 J. 中华临床感染病杂志 ,2017,10( 4 ): 241-249. 特殊器官管理 l 感染 预防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌药物尚未显示可以 改善 ALF的转归 (证据 -2 级，推荐 1级 )。 所有 ALF患者应定期监测 (证据 级，推荐 1级 ) 在出现肝性脑病、临床感染症状或 SIRS时，应尽早抗感染治 疗 (证据 -3 级，推荐 1级 )。 对那些 MOF需要长期监护的患者，可根据生物标志物