血管炎阜外医学

系统性血管炎的诊断与治疗 概念 系统性血管炎（ Systemic Vasculitis） 是一 组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性 疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部 位及病理特点不同而表现各异。其常累及全身 多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也 可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部 位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。 本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多 数属疑难杂症。 历史 1866年 临床医师 Kssmaul和病理医师 Maier描述了一 例具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹 痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动 脉的结节性炎性损害，称之为结节性动脉周围炎 (periarteritis nodosa)。 1903年 Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉 炎 (polyarteritis nodosa)， 后来被称为 “经典的结节 性多动脉炎 ”。 1936年 描述了韦格纳肉芽肿 (Wegeners granulomatosis, WG) 1948年 就被提及的 “显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa) 1951年 描述了变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。 历史 1952年 ， Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次 对血管炎进行了分类，并首次提出了坏死性 血管炎 (necrotizing angiitis)用以区分 5类系统 性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿 性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围 炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽 肿以及大动脉炎 (Takayasu arteritis)。 1964年 Alarcn-Segovia分类标准 1975年 de shazo分类标准 1978年 Fauci分类和 1988年 Scott分类标准等 。 历史 1990年 ，美国风湿病学会 (ACR) 发表的血管炎的 分类标准，主要就结节性多动脉炎、 Churg- Strauss 综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎 、过敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura)、 颞动 脉炎以及大动脉炎 7种明确的血管炎病变进行了 分析定义。 1948年 就被提及的 “显微镜下的动脉 周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)” ， 即显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 并未包括在 ACR的分类中。 历史 1993年 Chapel Hill会议 （ Chapel Hill Consensus Conference, CHCC） 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名 和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多 血管炎这一命名，而非显微镜下多动脉炎 (microscopic polyarteritis)， 因为显微镜下多血管炎主 要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。 根据 Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发 病远多于结节性多动脉炎的发病。 确定了主要血管 炎性疾病的分类诊断标准 历史 1994年 ， Lie就 Chapel Hill会议的阐述了不同 意见，如川崎病可以累及冠状动脉的分支 小动脉，并以 Zeek的分类标准为基础提出 了自己的分类标准，本分类提出血管炎有 原发性和继发性之分，使血管炎的概念更 为广泛，且更符合临床实际。白塞病可累 及大、中、小血管的血管炎，其中小静脉 最常受累，但上述血管炎分类中皆未将其 收入。 原发性血管炎原发性血管炎 : 主要受累的血管主要受累的血管 WLG 03/02 主动脉 大 -中 型动脉 小动脉 微小动脉 毛细血管 小静脉 静脉皮肤白细胞破 碎性血管炎 过敏性紫癜和冷球蛋白血症 显微镜下多血管炎 韦格纳肉芽肿 结节性多动脉炎 巨细胞 (聂 )动脉炎 疾病分布 流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲 ，亚洲、非洲等的相关资料较少 各地总的年发病率为 39 141.54/百万成 年人口 最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎、 WG、 MPA和 CSS 血管炎疾病的相对构成比 巨细胞动脉炎占 21.4% 结节性多动脉炎（包括经典型 PAN和 MPA）占 11.8% 过敏性紫癜占 9.3 韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占 8.5 多发性大动脉炎占 6.3 川崎病占 5.2 变应性肉芽肿性血管炎占 2.0 其他（包括其他类型血管炎和未分类的血管炎）占 27.0 GA21.4% OT 27% PAN 11.8% HS 9.3% WG 8.5% TA 6.3% KD 5.2% SH 8.5% CS 2% Jan Van Eyck 1358-1440 The Virgin with Canon 年龄、性别分布 系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同 ，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动 脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略 多于女性，或无明显性别差异。 总的分布是 50岁以上的患者患病率为 50 岁以下患者的 5倍。 年龄、性别分布 如结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦 格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在 50 多岁； 川崎病则均发生于儿童期； 多发性大动脉炎以青年发病为主， 40岁以上很 少发病； 过敏性紫癜绝大多数发生于 4 7岁的儿童，成 年发病的较少； 巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎， TA） 均发生于 60岁以上的老年人中，随年龄的增高发病率亦 增加， 80岁以上 TA发病率是 60岁的 6 30倍。 病因与发病机制 大多数血管炎的病因至今不明，其发 病机理也多不清楚。目前认为血管炎 的发病机制主要是感染原对血管的直 接损害和免疫异常介导的炎症反应 病 理 血管炎可以累及体内任何血管，根据侵 润细胞的种类与病理特点可分为： 白细胞破碎性血管炎； 淋巴细胞肉芽肿性动脉炎； 巨细胞血管炎； 坏死性血管炎。 这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变， 使局部组织缺血。 临床表现 一般症状：发热、体重下降、乏力、 疲倦、厌食。 肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、 上颌或肢体的间歇性跛行。 皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、 荨麻疹等。 神经系统：头痛、中风、视力改变、 单或多外周神经炎。 呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、 肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。 临床表现 肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏 死性肾小球肾炎 消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升 高。 化验异常：血 Cr及 BUN升高、贫血、 WBC升高 、血小板减少、低补体血症、高 r-球蛋白、血沉 增快、 CRP增高。 ANCA阳性。 抗内皮细胞抗体 阳性 临床表现 系统性血管炎无特异性的临床表现 上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但 用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多 个系统受累，反应急性期炎症反映的指标 （血沉 ,CRP等）异常时，应高度怀疑血管 炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。 诊 断 系统性血管炎的临床表现复杂多样且无特异 性，故给诊断带来一定的困难。系统性血管 炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病 理活检资料及影像学资料包括 X胸像、血管 造影、 CT/MRI等综合判断，以确定血管炎 的类型及病变范围。 诊 断 如出现无法解释下列情况应考虑血管炎 的可能： 多系统损害； 进行性肾小球肾炎或血 Cr及 BUN升高； 肺部多变阴影或固定阴影 /空洞； 多发性单神经炎或多神经炎； 不明原因发热； 缺血性或淤血性症状和体征； 紫癜性皮疹或网状青斑； 结节性坏死性皮疹； 无脉或血压升高； ANCA阳性； 抗内皮细胞抗体 阳性； Suspect systemic vasculitis in setting of: Multisystem disease in absence of SEPSIS, ESP. ENDOCARDITIS DRUG TOXICITY/POISONIN COAGULOPATHY MALIGNANCY MYXOMA MULTIFOCAL EMBOLI from large vessel aneurysms (cholesterol, mycotic) sepsis, esp. endocarditis drug toxicity/poisoning coagulopathy malignancy atrial myxoma multifocal emboli from large vessel aneurysms (cholesterol, mycotic) Not only mimics, but can cause 20 vasculitis ! VASCULITIS: primary or secondary ? PRIMARY : vasculitis is the principal feature of disease. SECONDARY : vasculitis is a complication of another disease (e.g. RA, SLE, Sjogrens, infection, malignancy). 伯明翰系统性血管炎活动评分 (Birmingham vasculitis activity score, BVAS) 伯明翰系统性血管炎活动评分 (Birmingham vasculitis activity score, BVAS) 以下各项为前 4周内，由血管炎所致的新近表现或病情加重 系统性表现 3(最高总分 ) 皮肤表现 6(最高总分 ) 粘膜 /眼 6(最高总分 ) 耳鼻喉 6(最高总分 ) 胸部 6(最高总分 ) 心血管 6(最高总分 ) 腹部 9(最高总分 ) 肾脏 12(最高总分 ) 神经系统 9(最高总分 ) 说明： 1各系统评分皆有最高限，评分总分最高 63分 2 15分以上为活动 3本表引自 Loqmani R A, Bacon P A, moots R J, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8. 伯明翰系统性血管炎活动评分 (Birmingham vasculitis activity score, BVAS) 1各系统评分皆有最高限， 评分总分最高 63分 2 15分以上为活动 3本表引自 Loqmani R A, Bacon P A, moots R J, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8. 系统性表现 (最高总分 3分 ) 无 0 不适 1 肌痛 1 关节痛 /关节炎 1 发热 (38.5 ) 2 过去 1月内体重下降 (12Kg) 2 体重下降 ( 2Kg) 3 皮肤表现 (最高总分 6分 ) 无 0 梗死 2 紫癜 2 其他皮肤血管炎 2 溃疡 2 坏疽 4 多发肢端坏疽 6 粘膜 /眼 (最高总分 6分 ) 无 0 口腔溃疡 1 生殖器溃疡 1 结膜 2 葡萄膜炎 4 视网膜渗出 6 视网膜出血 6 耳鼻喉 (最高总分 6分 ) 无 0 流涕 /鼻塞 2 鼻窦炎 2 鼻衄 4 结痂 4 外耳道渗出 4 中耳炎 4 新近耳聋 6 声嘶 /喉炎 2 声门以下受累 6 胸部 (最高总分 6分 ) 无 0 呼吸困难 /喘息 2 肺部结节或纤维化 2 胸腔积液 /胸膜炎 4 炎性渗出 4 咯血 /肺出血 6 大咯血 6 心血管 (最高总分 6分 ) 无 0 杂音 2 新近出现的漏搏 4 主动脉关闭不全 4 心包炎 4 新近心肌梗死 6 慢性心衰 /心肌病 6 腹部 (最高总分 9分 ) 无 0 腹痛 3 血性腹泻 6 胆囊穿孔 9 肠梗死 9 胰腺炎 9 肾脏 (最高总分 12分 ) 无 0 高血压 (收缩压 90mmHg) 4 蛋白尿 ( +或 0.2g/24h) 4 血尿 ( + 或 10RBC/ml) 8 肌酐 125-249umol/L 8 250-499umol/L 10 500umol/L 12 肌酐上升率 10% 12 神经系统 (最高总分 9分 ) 无 0 器质性意识模糊 /痴呆 3 癫痫发作 (非高血压所致 ) 9 脑血管意外 9 脊髓损伤 9 周围神经病变 6 多发运动单神经根炎 9 治疗 血管炎的治疗原则是早诊断早治疗 ，以防止出现不可逆的损伤； 激素治疗； 激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常 作为基础治疗； 其他： IVIg、 血浆置换、支持治疗与 抗感染； 血管炎诊治中的问题 抗中性粒细胞细胞浆抗体（ Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA） ANCA的 检测的方法 ANCA在 血管炎诊断中的意 义 病因与发病机制 抗中性粒细胞细胞浆抗体（ Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA）： 中性粒细胞与 TNF接触后，蛋白水解酶（ Proteinase-3, PR3） 与髓过氧化物 （ Myeloperoxidase， MPO） 表现于细胞表 面，与 ANCA作用后中性粒细胞脱粒破裂 。中性粒细胞吸附与 内皮细胞时，导致内 皮细胞受损诱发血管炎。 与 ANCA相关的疾病 l系统性血管炎： WG、 PAN、 MPA、 CSS 、 VASCULITIS l结缔组织病： SLE、 RA、 SSc 、 SS l肾炎：新月性肾炎、原发性局灶型坏死性 肾小球肾炎 l溃疡性结肠炎、克隆氏病 l感染、阿米巴肝脓肿 ANCA的靶抗原 蛋白水解酶 3（ Proteinase-3, PR3） 髓过氧化物酶（ Myeloperoxidase， MPO） 弹性蛋白酶（ Elastase） 乳铁蛋白（ Lactoferria， LF） 组织蛋白酶 G（ Cathepsin G） 溶酶体（ Lysozyme）、 -烯醇化酶（ -enolase ） -葡萄糖醛酸酶 ( -glucuronidase) 增加痛透性杀菌蛋白（ Baxtericidal/permeability- increasing protein,BPI） 人溶酶体相关膜蛋白 2（ Human lysosomal- asocited membrane protein2， HLAMP2） 防御素（ Defensin）、 天青杀素（ Azurocidin） ANCA分型 ANCA分为： 细胞浆型 (cANCA)， 主要靶抗原为蛋白 PR-3; 核周型 (pANCA),主要靶抗原为髓过氧 化酶 MPO。 C-ANCA靶抗原 蛋白水解酶 3（ Proteinase-3, PR3） 增加痛透性杀菌蛋白（ Baxtericidal/permeability- increasing protein, BPI） 弹性蛋白酶（ Elastase） 组织蛋白酶 G（ Cathepsin G） 天青杀素（ Azurocidin） P-ANCA靶抗原 髓过氧化物酶（ Myeloperoxidase， MPO） 溶酶体（ Lysozyme） 乳铁蛋白（ Lactoferria， LF） 天青杀素（ Azurocidin） Vassilopoulos等对 2组具有系统性血管炎类似表 现的患者进行了 ANCA的 IIF和 PR3、 MPO抗原 的检测 Vassilopoulos D, Niles JL, Vilia-Forte A, et al. Arthritis Rheumat (Arthritis care research), 2003, 49: 151-155. 96例因各种非血管炎疾病导致多 脏器功能衰竭 (MOD)的患者 15例 ANCA的 IIF检测阳性 (15/96, 16%) ，其 中 11例 (73%) 荧光型为不典型 ANCA (aANCA)， ELISA检测无 1例抗 PR3抗体阳 性，仅 1例原发性硬化性胆管炎 (PSC) 患者 MPO抗体阳性，其荧光型为 aANCA。 Vassilopoulos D, Niles JL, Vilia-Forte A, et al. Arthritis Rheumat (Arthritis care research), 2003, 49: 151-155. 29例非血管炎肺部病变的患者 5例 ANCA的 IIF检测阳性 (17%) ，其中 4例为 aANCA，无 1例患者 PR3、 MPO抗原的 ELISA检 测阳性。 Vassilopoulos D, Niles JL, Vilia-Forte A, et al. Arthritis Rheumat (Arthritis care research), 2003, 49: 151-155. 18例 WG 患者 14例患者 ANCA的 IIF检测阳性 (78%) ，其中胞浆 型荧光型 (c-ANCA) 12例，核周型荧光模型 (p- ANCA) 2例，无 1例是 aANCA， 相对应的 PR3和 MPO抗原检测各为 12例和 2例。 该结果提示联合 ANCA的 IIF检测和相应抗原的 检测，可以极大的提高 ANCA对 ANCA相关血管 炎的诊断特异性。 Vassilopoulos D, Niles JL, Vilia-Forte A, et al. Arthritis Rheumat (Arthritis care research), 2003, 49: 151-155. 近来研究表明联合使用 IIF法检测 ANCA和 ELISA方法检测 PR3和 MPO抗原，对于 ANCA 相关的血管炎具有很高的特异性。 Hagen EC, Daha M, Hermans J, et al. Kidney Int, 1998;53:74353. 抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管 炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统 性红斑狼疮和类风湿关节炎， AECA的检出率约 在 59% 87% 之间，其中以川崎病的检出率最高 。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此 抗体。因此推测 AECA在血管炎的发病机制中起 一定作用。在动物模型中， AECA可诱发鼠血管 炎的发生，表现为肺肾的小动脉和静脉周围有淋 巴样细胞浸润以及部分血管壁外有 Ig沉积 (是 AECA致病的直接依据 ) 。 抗内皮细胞抗体（ AECA） 免疫损伤机制主要有 : 抗内皮细胞抗体（ AECA）和 ANCA损伤内皮细 胞。 AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细 胞的损伤和溶解。 在原发性血管炎（如大动脉炎、韦格内肉芽肿和 显微镜下多血管炎）和继发性血管炎（继发于系 统性红斑狼疮和类风湿关节炎）患者的血清中有 不同阳性率的 AECA抗体存在，阳性率可高达 80 . AECA的水平还与疾病的活动性有关。 抗内皮细胞抗体与血管炎的相关性 AECA阳性率 % 临 床特点 SLE 硬皮病 RA 77（ 39-93） 与狼 疮肾 炎相关 。 39（ 30-64） 肺 纤维 化、肺 动 脉高 压 、肢端 溃疡 。 并血管炎 66（ 63-77） 20（ 11-28） 无血管 炎 皮肌炎 44 与肺 损 有关。 MCTD 48（ 45-58） WG/MPA 川崎病 80（ 40-92） 68（ 65-72） 与病活 动 性相关。 与病活 动 性相关。 白塞病 28（ 18-51） 大 动 脉炎 95 与病活 动 性相关。 Semi Arth Rheum 1997, 27: 98-109 血管炎的治疗原则 血管炎的治疗原则是早诊断早治疗，以防 止出现不可逆的损伤；判断血管炎病情是 否活动目前常用的标准为伯明翰系统性血 管炎活动评分 (Birmingham vasculitis activity score, BVAS)。 血管炎的治疗原则 激素治疗； 激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗； 其他： IVIg、 血浆置换； 生物制剂：新近临床研究发现 TNF- 受体阻滞剂 (etanercept， 商品名 enbrel)与强的松和环磷酰胺联合 治疗能增加疗效，减少后者的副作用，但最终疗效还需 要更多的临床资料。 干细胞移植 支持治疗与抗感染； 血管炎的治疗原则 循证医学 (EBM) 显示糖皮质激素加环磷酰 胺 (CTX) 联合治疗有显著疗效，特别是肾 脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者 ，应作为首选治疗方案。 血管炎的治疗原则 一般建议糖皮质激素加环磷酰胺 (CTX) 联合治 疗 WG