医学课件 急性早幼粒细胞白血病指南变迁及临床研究

急性早幼粒细胞白血病指南变迁 及临床研究 实验室 检查 骨髓细胞形态学 (包括细 胞形态学、细胞化学、组 织病理学 ) 血常规、血生化、出凝血检查 免疫分型细胞遗传学 t(15;17) 分子学检测： PML-RAR(或少见的 PLZF-RAR、 NuMA-RAR、 NPM-RAR 、 Stat5 RAR)融合基因、 FLT3- ITD基因突变 APL的诊断 实验室检查 典型 APL的特点 占成人 AML 10-15% 85%患者白细胞明显减少 凝血异常 T(15,17)染色体异位， PML-RAR 融合基因 (典型 ) 对蒽环类药物非常敏感 全反式维甲酸诱导分化 砷剂可诱导细胞凋亡 不良预后因素： WBC10,000/uL 多数患者可以治愈 NCCN 2006 治疗指南 06年特点： 1、诱导治疗： ATRA+善唯达 /柔红 （ 1类推荐） 2、巩固治疗：推荐 2次以上以蒽环类药物（善唯达 /柔红）为基础的化疗， 没有和 ATRA联用 （ 1类推荐） 3、 ATO仅推荐在诱导治疗失败时使用 NCCN 2007 治疗指南 07年变迁： 1、诱导治疗： ATRA+善唯达 /柔红 依然是 1类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者 推荐 ATRA+ATO 2、巩固治疗：化疗依然是 1类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用 ATRA。 Ara-C或 ATO能改善无复发生存，特别是 Ara-C对高危患者。 NCCN 2008 治疗指南 08年变迁： 1、诱导治疗：与 07年指南相比，没有更改 2、巩固治疗： a、建议在每一个化疗周期联用 1 2周的 ARTA， ATRA+IDA/DNR成为 1类推荐，来自 LPA99研究） b、明确提出 1g/m2的 Ara-c能明显让高危患者的生存获益 NCCN 2009 治疗指南 09年维持治疗变迁： 09年继续沿用了 08年指南的诱导和巩固方案 将 1 2年 ATRA维持治疗由 1类推荐更改为 2A类推荐。原因是 AIDA系列研究发现：对巩固治疗后 PML -RARa转阴的患者没有从 ATRA维持治疗中获益 NCCN 2010 治疗指南 2010年指南重大变化： 1、首次提出根据初始 WBC计数进行分层治疗 2、明确标识了每一种方案的用法用量 NCCN 2011 治疗指南 2011 NCCN治疗指南： 1、高中低危组分层明确，详细标明治疗方案 2、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案没有交叉 3、中高危组治疗策略： ATRA、 IDA、砷剂、中大剂量 Ara-C 历年 NCCN变迁小结 n 诱导治疗： ATRA联合以蒽环类药物一直是 1类推荐 n 分层治疗：自 2010年起，分层治疗成为国际指南 标准。 n 巩固治疗：自 08年起， ATRA、 Ara-C成为 1类推荐 n 维持治疗： 09年 NCCN下调了维持治疗的推荐等级 ，目前还存在哪些争议？ n 砷剂：从诱导失败的二线用药，到目前诱导、巩 固和维持治疗的一线药物。 APL根据危险度分层治疗 (依据？ ) 低危 中危 高危 WBC(x109/L） 10 10 10 PLT（ x109/L） 40 40 不定 Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247 LPA 96 不分层与 LPA 99 分层治疗的比较 LPA96和 LPA99诱导治疗均采用 AIDA方案（ ATRA+IDA） LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗 LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用 ATRA；并加大了善唯达用药剂量 62.5% MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有 1个疗程，且在 LPA99中未加量。 Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访； Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访 LPA 96、 LPA 99的 DFS与 CIR的比较 LPA99中 3年累计复发率（ CIR）和无病生存率（ DFS）分别为 9%和 88% 。这一结果优于 LPA 96研究的结果（ P 值分别为 0 .02及 0.03） Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访； Blood.2008;112:3130 LPA99 5年 随访 巩固治疗阶段：增加 ATRA和加大 IDA剂量后， 3年累 积复发率降低 50% Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年 随访 巩固治疗阶段通过加用 ATRA并增加善唯达剂量 ： 无论是 3年或 5年的 CIR和 DFS，无论是全体患者和 中高危患者，都显著获 益 但高危患者， LPA 99研究中 5年复发率仍高！ 不同危险度患者的复发率。 5年低、中、高危患者，累计复 发率（ CIR）分别为 3%、 8%、 26%。三者间 P510 9/L）的病人上更显著。 维持治疗方案如下： MTX 15mg/m2/w 2 年 6-MP 50mg/m2/d 2 年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2 年 Blood.2010;115:1690-1696 维持治疗 APL 93 研究 欧洲 APL 协作组： APL 93 研究 576 名新诊断的 APL患者，中位随访 10年 Blood.2010;115:1690-1696 维 持 治 疗 AIDA0493 研究 Blood. 2011;117(18):4716-4725 欧洲 GIMEMA、 AIEOP和 EORTC 协作组 807名新诊断的 APL患者，中位随访 12年 各研究亚组长期生存无显著差异 Blood. 2011;117(18):4716-4725 French APL93研究（蒽环 类药物为 DNR， 2个巩固治 疗疗程） 10年随访研究显 示： 间断 ATRA+持续 6mp+MTX的 方案疗效佳，降低早期复 发，而不增加远期复发。 AIDA0493研究（蒽环类药物 为 IDA， 3个巩固治疗疗程） 12年随访研究显示： 对于巩固治疗后 PML-RARA阴 性的患者，维持治疗没有体 现任何远期优势。 这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前 诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。 是否要进行维持治疗存在争议！ ARTA+ATO用于一线诱导治疗 2004年上海瑞金医院沈志祥教授等研究了 ATRA和 ATO分别作为单药或结合诱导初发 APL病人，结 果 CR在三组均超过 90%,且 PML-RAR在 ATRA+ATO组显著降低。 Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35. 对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物 患者 ,2011NCCN指南引用此文献作为 重要支持文献 ATRA+ATO组 更快获得 CR ATRA+ATO组 PML -RAR 降幅更 大 2010年北美协作组的研究 (C9710)： N=481例 No As2O3组 =237例，其中低中危 =179例，高危 =58例 As2O3组 =244例，其中中低危 =189例，高危 =55例 ATO用于巩固治疗的研究 Blood.2010;116:3751 C9710 ATO组 EFS、 DFS显著获益 Blood.2010;116:3751 C9710 ATO组 OS有获益的趋势 Blood.2010;116:3751 C9710 2008年 ASH提出砷剂一线使用的适应症 (1)诱导治疗和巩固治疗中任何原因不能接受或耐 受化疗 ATRA的患者 (如心功能衰竭、治疗相关性 APL 蒽环类相关、老年患者 /身体状态差、拒绝化疗等 )； (2)极少数低危或可能是低危的患者，诱导治疗和 巩固治疗也可以用； (3)传统诱导治疗 (ATRA+蒽环类为基础的化疗 )达完 全缓解后的巩固治疗，尤其是高危患者； (4)不依赖于白血病细胞生物学的治疗 (如附加细胞 遗传学异常、 FLT3、 CD56、 PML异构体等 )。 32 APL目前的标准治疗 l国际标准方案： ATRA+含蒽环类药物的化疗方案 高三尖杉酯碱在 APL中的应用 APL确诊 中低危组 高危组 ATRA+HHT ATRA+DNR ATRA+HHT、 DNR ATRA+AS2O3 +DNR(IDA) 缓解后分组强化治疗、 CNSL的预防 维持治疗 (一 )中 /低危组 APL的治疗 ATRA+HHT诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d 口服 连用 4-6周 HHT 2mg/m2/d(ATRA治疗开始第 3 5天 开始 )，连用 7天 巩固治疗： (每疗程化疗均加用 1 2周的 ATRA， 30mg/m2/d) I HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，第 1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，第 1-6天。 II HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，第 1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，第 1-6天。 III HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第 1 -6天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴 注，第 1-6天。 ATRA+HHT诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d 口服 连用 4-6 周 DNR 45mg/m2/d(ATRA治疗开始第 3 5天开始 )，静脉滴注，连用 3天 (或总量 拆分为 4 5天应用 )。或去甲氧柔红霉素 (IDA)8-12mg/m2/d。 巩固治疗： (每疗程化疗均加用 1-2周的 ATRA ， 30mg/m2/d) I DA方案： DNR 45mg/M2/天 , 静脉滴 注，第 1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续 滴注，第 1-6天 II DA方案 同第 I疗程 III MA方案：米托 8mg/M2/天，静脉 滴注，第 1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持 续滴注，第 1-6天 ATRA+HHT+DNR诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d，连用 4-6周 DNR 45mg/m2/d，静脉滴注，连用 3 天 HHT 2mg/m2/d， 静脉滴注 连用 7 天 巩固治疗： (每疗程化疗均加用 1-2周的 ATRA， 25mg/m2/d) I HAD方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注， 第 1-6天， DNR 45mg/M2/天 , 静脉滴注，第 1-3天 Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续 滴注，第 1-6天。 II HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注， 第 1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续 滴注，第 1-6天。 III DA方案 DNR 45mg/M2/天 , 静脉滴注，第 1-3天， Ara-C 100mg/M2/天 ， 静脉持续 滴注 ， 第 1-6天 (二 )高危组 APL的治疗 诱导治疗： ATRA+AS2O3+DNR(或 IDA) 怀疑 APL时即开始 ATRA治疗，获得遗传学证 据后开始加用三氧化二砷 (AS2O3)。 ATRA 30mg/m2/d，连用 4-6周 AS2O3 0.15mg/Kg/d(或 10mg/d)， 连用 4周 。 DNR 45mg/m2/d(ATRA治疗后第 3 5天开始 ) ，连用 3天 (或总量拆分为 4 5天应用 )或去甲氧 柔红霉素 8mg/m2/d(ATRA治疗后第 3 5天开始 ) 。 巩固治疗： (每疗程化疗均加用 1 2周的 ATRA， 30mg/m2/d) I DA方案 DNR 45mg/M2/天 , 静脉滴注，第 1-3天， Ara-C 1.0g/M2/q12h，第 1-3天 II DA方案 DNR 45mg/M2/天 , 静脉滴注，第 1-3天， Ara-C 1.0g/M2/q12h，第 1-3天 III MA方案 米托蒽醌 8mg/M2/天，第 1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，第 1-6天 中枢神经系统白血病： 达完全缓解后即应开始中枢神经系统白血 病的预防 (即行鞘内注射 )。 鞘内注射药物： MTX 10mg、 Ara-C 50mg、 Dex 5-10mg，共 4 6次，在巩固治疗过程中完 成。 维持治疗 (四组一致 ) ATRA 30mg/m2/d 口服 2周 /月，休 2 周 6-MP 60-70mg/m2/d(100mg/d) 口服 1 周 -2周 MTX 15-20 mg/m2 口服 第 8天。休 2周 砷剂： (1)每 5个月予白血康 (复方黄黛片 ) 一周期： 6-8片 /次， 3次 /日，连续 1个月 。 或 (2)AS2O3 0.15mg/Kg/d(或 10mg/d)， 连用 2周。 休两周，查肝功能后重复 (1)、 (2)，直至 达完全缓解后两年结束。 初步结果 病例： 2004年 10月至 2010年 10月 30日收治的 115例 初治 APL患者。随访截止至 2011年 3月 31日，中 位随访时间 33.13月 (3.08 77.34)月 115例患者进行诱导治疗，其中 113例患者完 成诱导治疗可以判断疗效， 113例患者均达形态 学缓解， CR率 100%，达 CR的中位时间 31.9(22- 43)天。 临床特征 HHT组 （ n=54） DNR组 （ n=61） 性别（男 /女） 27/27 39/22 年龄 (M范围 ) 35.09（ 16-62） 34.28（ 13-67） 起病时血细胞计数 WBC(10 9/L) 13.