药物结构与药物代谢

化 学结构 和 药 物代 谢 Introduction Xenobiotics absorption Xenobiotics(异 源物 质 )： Drugs, Alcohol and Pesticide residues / Extraheptic tissues Metabolism First pass metabolism hydrophlic metabolites excretion 药物代谢是指在酶的作用下， 药物在体内发生化学结 构和药理活性的变化， 通常为非极性分子转变为极性 分子， 是药物在体内消除的重要途径。 药物的代谢多使首效药物转变为抵消或无效药物，或 由无效转变为有效，也可能将药物转变为具有毒副作 用的产物。 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 药物代谢的基本化学途径： 第 相：主要是官能团的反应，如氧化、还原、水解 、羟基化等。其目的是在药物分子中引入或使药物分 子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等， 使其 极性增加 。 第 相：又称结合反应。将第一相药物分子中产生的 极性基团与体内的内源性成分，如醇、酚或胺等与葡 萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共价键结合， 生成极性更大、易溶于水的复合物排出体外。但有些 药物经第一相后，其产物就可以排出体外。 部位：肝脏 微粒体 主要酶系：细胞色素 P450酶系统（ cytochrome P450 enzymatic system） 药酶的诱导与抑制： 肝药酶诱导剂 自身诱导 肝药酶抑制剂 药物相互作用 一 .药物代谢酶： 第 相是官能团的反应，在体内是在多种酶的催化下进 行的，其中比较重要的酶是氧化 -还原酶和水解酶。 1.细胞色素 P450酶系 (cyp-450) cyp是药物代谢酶系，在药物代谢、去毒作用等起着非 常重要的作用。主要存在于肝脏及其肝脏外组织的内 质网中。 Cyp-450主要是通过活化分子氧，使其中一个氧原子和 有机分子结合，另一个氧原子还原成水。 2.还原酶 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括 得到电子加氢、脱氧等反应）。 通常可将药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合 物还原为胺，以大便进入第二相的生物转化。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是氧化 -还原酶 系。这些酶具有催化氧化和催化还原的双重功能。如 cyp-450酶素，除可以催化药物分子的氧化外，在肝脏 微粒体中的一些 cyp-450酶还能催化含氮化合物和硝基 化合物的还原。 另一类重要的酶系 -醛、酮的还原酶，这些酶需要再 NADPH作为辅酶，可将醛、酮还原。 3.过氧化物酶和其它单加氧酶 过氧化物酶属于血红蛋白，这类酶是以过氧化物为氧 的来源。在酶的作用下，进行电子转移，通常对杂原 子进行氧化。 其他过氧化物酶有：前列腺素 -内过氧化物合成酶、过 氧化氢酶、髓过氧化物酶。 单加氧酶有黄素单加氧酶（ FMO)、多巴胺 -羟化酶。 FMO和 CYP酶系通常是一起催化药物的氧化，但 FMO主要 催化 N和 S杂原子的氧化，不发生杂原子的脱烷基化反 应。 4.水解酶 水解酶主要参与酯、酰胺类药物的代谢。大多存在于 血浆、肝、肾和肠中。因此大部分酯和酰胺类药物多 在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶、多丝氨酸内肽酯酶。 酰胺类药物比酯难以水解，因此大部分药物以原型药 物排出体外。 第 相 生物转化 -主要是官能团的反应 药物在 CYP-450酶系、单加氧酶系、过氧化物酶等催化 下，进行氧化反应、脱氢反应或失去电子。 1. 羟基化 芳环药物的羟基化 主要是在 cyp-450酶系催化下完成的。首先转变为环氧 化合物；在质子的催化下，重排成酚或二羟基化合物 。 含芳环化合物大部分生成本分为代谢产物，一般遵守 亲电取代的定位规律。 含有两个苯环通常只在一个苯环上发生氧化 。 苯甲基的羟化 烯炳基的羟化 烷基链的羟化 脂环和脂环药物的氧化 烷烃再 CYP-450的作用下，生成含自由基的中间体，再 经转化为羟基化合物。酶的催化具有区域性，主要取 决于附近的取代基。 也可脱氢生成烯烃。 长链烷烃通常在末端甲基上氧化，生成羟基，进一步 生成羧基，称为 -氧化，也可发生在倒数第二个碳上， 称为 -1氧化。 2.脱烷基化 N- 脱烷基化 机理 ： 当氮原子上相邻的碳原子上有氢时，氢已被氧化为羟基，生成 羟胺。此中间体不稳定，在 cyp-450酶的作用下，氮原子和碳原 子发生电子的转移，使碳氮键断裂。 地昔帕明丙咪嗪 Ketamine 氯胺酮 Lidocaine 利多卡因 More polar Slow rate of diffusion across membranes Reducing activity O- 和 S-脱烷基化 非那西汀 扑热息痛 3.水解 水解反应是酯和酰胺类药物的主要代谢途径。 催化此类反应的酶为酯酶、酰胺酶，其主要分布在血 液、肝、肾及其它组织中。 体内的酯酶水解时具有一定的选择性。有些只水解脂 肪酯，有些只水解芳香酯。如：可卡因，用人肝脏酶 体外只水解芳香酯而在体内只水解脂肪酶。 体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性反应。如麻 醉药、丙胺卡因，在体内只有 R（ -）异构体被水解。 酯的水解 Atropine, 阿托品 空间位阻对水解的影响 酰胺的水解 4.其它氧化 b.环氧化 5.还原 含羰基、硝基、偶氮的药物主要经历还原反应，生成极性 较强的羟基、氨基，然后进行第二相的轭合反应。 硝基的还原 芳香硝基药物在 cyp-450消化细菌还原酶的作用下，生成 芳香胺。其还原过程是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟 胺等中间体。 羰基的还原 在酮还原酶的催化下，还原为仲醇。脂肪族和芳香族不对 称酮的羰基，在酶的催化下，使立体专一性反应，主要以 S-构型为主。 偶氮基的还原 和硝基的还原很相似，如有氧存在，可抑制其还原。 (2).含烯烃、炔烃药物的代谢 烯烃中键活性较大，常生成环氧化物，最终生成二羟 基化合物排出体外。 （ 4） .与烯碳原子相邻的 -碳原子的氧化 羟基的氢、芳环的氢、烯烃的氢，由于和双键发生了 超共轭效应而显得活泼。在酶的作用下，易氧化为羟 基。 主要发生在杂原子相邻碳原子上，先生成了羟基，进 一步氧化为羰基。 （ 5） .其它结构碳原子的氧化 2.含氮化合物的氧化 主要发生在两个部位： 一个是氮原字上，即氮氧化反应； 另一个是发生在和氮相邻的碳原子上，即氮 -脱烷 基化和脱氮反应。 叔胺和含氮杂环药物主要生成 N-氧化物。主要参与的 酶：黄素单加氧酶、 cyp-450酶系、单胺氧化酶。 (2).氮 -氧化反应 酰胺（伯、仲酰胺）也可经氮 -氧化物代谢。 3.含氧化合物的氧化 醚类药物在微粒混合酶的催化下，进行氧 -脱烷基反应 。 4.含硫药物的代谢 主要经历 3个氧化代谢反应，氧化硫 -脱烷基、氧化脱 硫和硫的氧化。 醇、醛的氧化 含有纯羟基的药物经醇脱氢酶的催化，得到羰基化合 物。伯醇氧化为醛，因醛不稳定，进一步氧化得到羧 酸而排出体外。 例如：乙醇主要以此种形式代谢，但如果体内醛大量 聚积时，会和蛋白等大分子反应生成加成物，减弱酶 及蛋白的活性，引起细胞毒性；同时还引起肝脏毒性 。 甲醇的代谢比乙醇慢，在体内停留时间较长，以甲酸 的形式排泄，但肝脏内的酶系难以分解甲酸为二氧化 碳和水，从而导致酸中毒及视神经损伤。 催化伯醇氧化为醛的酶，具有双重功能。在 pH较高的 环境下，为 10时，不利于醇的氧化；在较低的条件下 ，有利于醛的还原。 脱卤素反应 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的主要代谢途径。在 cyp -450酶的催化下，生成过渡态的偕二醇；然后再消去 卤化氢，得到羰基化合物。 第 相生物转化 结合反应 结合反应，是在酶的作用下，将内源性生物分子（葡 萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等）结合到药物 分子中，或第一相的药物代谢物中，使药物失去活性 ，产生水溶性的代谢物，以利于从尿液或胆汁中排出 体外。 H2SO4 2HNH 2CCOOH 首先内源性极性小分子被激活后，变成活性形式；然 后经转移酶催化和药物结合。药物或代谢物中常被结 合的基团有羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及硫等。 如有多个官能团，可进行多种结合。 结合反应分两步进行 ： Acetylation N-glucuronidation O-glucuronidation O-sulfation Glycine conjugation 与葡萄糖醛酸结合 和葡萄糖醛酸的结合，是药物常见的结合反应，其生成 的结合产物，解离的羧基和多个羟基，无生理活性，易 溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸作为辅 酶存在的。在转移酶的催化下，和药物结合。在 UDPGA中 ，葡萄糖醛酸以键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛 酸结合物后是以键结合。 结合反应是亲核取代反应。葡萄糖醛酸结合反应有四种 :O-、 N-、 S-、 C-。 Numerous GA in liver Uridine diphosphate glucuronic acid 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 与硫酸酯化结合 在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂 3- 磷酸腺苷、 5-磷酸腺硫酸提供活性硫酸基，与药物结 合。轭合的主要官能团位 OH、 NH2、 NHOH。 硫酸酯化轭合和葡萄糖醛酸轭合互为竞争反应； 多个羟基时，只有一个羟基可以和硫酸酯化； 醇酯不稳定。 3-磷酸腺 苷 -5-磷 酰 硫酸 P205, Fig. 8.23 Important reaction of steroid hormones(激素 ), thyroxine（甲 状 腺素） And Phenolic(酚羟 基 ) drugs prior to elimination 硫酸酯化轭合和葡萄糖醛酸轭合互为竞争反应； 多个羟基时，只有一个羟基可以和硫酸酯化； 醇酯不稳定。 与氨基酸结合 此类结合是羧酸类药物及其代谢物的主要结合方式。 常见的羧酸有芳香酸、芳乙酸、杂环羧酸。参加的氨 基酸主要是内源型氨基酸，以甘氨酸最为常见。 Important reaction of carboxylic acid prior to elimination 与谷胱甘肽结合 谷胱甘肽是含有巯基的三肽化合物。巯基具有较好的 亲核性，因此可以清除代谢所产生的有毒亲电物质， 同时本身具有还原作用，对药物的代谢起着重要作用 。其典型反应为 SN2， 芳环的亲和