大肠癌PPT课件

2013 Best Of ASCO 中国站 结 直 肠 癌 领 域 LBA 3506: FIRE-3 口 头汇报 #3504: NEW EPOC 口 头汇报 #3515: DREAM 壁 报讨论 V. Heinemann, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker, A.Kiani, U. Vehling-Kaiser, S. Al Batran, T. Heintges, C. Lerchenmller, C. Kahl, G. Seipelt, F. Kullmann, M. Stauch, W. Scheithauer, J. Hielscher, M. Scholz, S. Mller, B. Schaefer, D.P. Modest, A. Jung, S. Stintzing FOLFIRI+西妥昔单抗 vs. FOLFIRI+贝伐单抗一 线治疗 KRAS野生型转移性结直肠癌的随机对照 研究：德国 AIO 研究 KRK-0306(FIRE-3) 2 期研究设计 mCRC 一线治疗 KRAS野生型 N=592 随机 1 :1 FOLFIRI + 西妥昔单抗 西妥昔单抗： 400 mg/m2 iv 120分钟 起始剂量 250 mg/m2 iv 120分钟 每周 1次 FOLFIRI + 贝伐单抗 贝伐单抗： 5 mg/kg iv 30-90分钟 每 2周 1次 n 主要入组标准 n 年龄 18岁，组织学证实 mCRC的诊断 n ECOG PS 0-2 n 入组前辅助化疗完成时间 6个月 n 2008年 10月修正方案 ，仅包括 KRAS野生 型患者 n 德国和奥地利 150个中心参与 FOLFIRI： 5-FU： 400 mg/m2 (静脉推注 )；亚叶酸： 400 mg/m2 伊立替康： 180 mg/m2 5-FU： 2400 mg/m2(iv 46小时 ) 3 统计学分析 n 主要终点：总有效率 (ORR) n 研究设计 FOLFIRI+爱必妥（ 62%）与 FOLFIRI+ 贝伐单抗（ 50%）相比， ORR差异为 12% n 采用单侧 Fisher精确检验要在 2.5%的 水平上达 到 80%的检验效能，每个治疗组需要有 284例患 者 mCRC 一线治疗 KRAS野生型 N=592 随机 1 :1 FOLFIRI + 西妥昔单抗 西妥昔单抗： 400 mg/m2 iv 120分钟 起始剂量 250 mg/m2 iv 120分钟 每周 1次 FOLFIRI + 贝伐单抗 贝伐单抗： 5 mg/kg iv 30-90分钟 每 2周 1次 FOLFIRI： 5-FU： 400 mg/m2 (静脉推注 )；亚叶酸： 400 mg/m2 伊立替康： 180 mg/m2 5-FU： 2400 mg/m2(iv 46小时 ) 4 终点 主要终点 n ORR（ mRECIST 1.0，研究者阅读） 次要终点 n 无进展生存期 (PFS) n 总生存期 (OS) n 至治疗策略失败时间 (至一线治疗失败时间 )(TFS) n 缓解深度 (与基线相比肿瘤缩小百分比 ) n 以潜在治愈为目的的肝转移二次切除 n 依据 NCI-CTCAE标准评估的安全性和耐受 性 在 ITT人群和可进行有效率评估的人群中进行分析 5 研究流程图 N=752 N=592 KRAS野生型 ITT人群 KRAS突变型： 100 KRAS状态未知： 43 无治疗： 17 N=526 可进行有效率评估 * N=295 FOLFIRI + 贝伐单抗 N=297 FOLFIRI + 西妥昔单抗 早期死亡： 1 过敏反应： 13 其他原因： 28 早期死亡： 4 其他原因： 20 N=255 FOLFIRI + 西妥昔单抗 N=271 FOLFIRI + 贝伐单抗 *根据方案预定义：基线后 3个周期的化疗和 1次 CT扫描 160 42 24 6 患者人口学统计学特征 特征特征 FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗 N=297 FOLFIRI + 贝伐单抗贝伐单抗 N=295 性别性别 ，男性，男性， % 72.1 66.4 年龄年龄 ，中位值，岁，中位值，岁 64.0 65.0 年龄年龄 65， % 53.2 54.2 年龄年龄 65， % 46.8 45.8 年龄年龄 70， % 30.3 23.4 ECOG PS， % 0 51.9 53.6 1 45.8 45.1 2 2.4 1.4 白细胞计数白细胞计数 8,000 l,% 43.4 40.0 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 300 U/L,% 13.5 13.2 7 肿瘤相关的患者特征 特征特征 FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗 N=297 FOLFIRI + 贝伐单抗贝伐单抗 N=295 原发肿瘤的部位，原发肿瘤的部位， % 结肠结肠 56.6 60.0 直肠直肠 38.7 35.9 结肠结肠 +直肠直肠 3.0 4.1 仅有肝转移，仅有肝转移， % 31.3 31.9 是是 转移部位的数目，转移部位的数目， % 1个部位个部位 40.1 41.7 2个部位个部位 59.9 58.3 既往治疗，既往治疗， % 手术手术 83.8 85.4 辅助化疗辅助化疗 22.1 18.9 放疗预处理放疗预处理 13.1 13.4 8 治疗持续时间 FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗 N=297 FOLFIRI + 贝伐单抗贝伐单抗 N=295 P值值 中位值，月中位值，月 4.8 5.3 0.112 0.0-31.3 0.0-33.0 周期，周期， n 10 12 0.014 1-63 1-72所有的治疗均采用 3种药物；双侧 wilcoxon 检验 9 ORR评估 FOLFIRI + 西妥西妥 昔单抗昔单抗 FOLFIRI + 贝贝 伐单抗伐单抗 比值比比值比 P值值 ORR % 95% CI % 95% CI ITT人人 群群 (N=59 2) 62.0 56.2-67.5 58.0 52.1-63.7 1.18 0.85- 1.64 0.18 3 可进行可进行 有效率有效率 评估的评估的 人群人群 (N=52 6) 72.2 66.2-77.6 63.1 57.1-68.9 1.52 1.05- 2.19 0.01 7 P值为 Fisher精确检验 (单侧 ) 10 缓解率评估 RECIST， n(%) FOLFIRI + 西妥西妥 昔单抗昔单抗 N=297 FOLFIRI + 贝伐贝伐 单抗单抗 N=295 完全缓解完全缓解 13(4.4) * 4(1.4)* 部分缓解部分缓解 171(57.6) 167(56.6) 疾病稳定疾病稳定 53(17.5) * 85(28.8)* 疾病进展疾病进展 21(7.1) 16(5.4) 未评估未评估 39(13.1) 23(7.8)* 缓解有显著差异； P值为双侧 Fisher精确检验 11 无进展生存期 事件事件 n/N(%) 中位中位 (月月 ) 95%CI 250/297 (84.2%) 10.0 8.8 - 10.8 242/295 (82.0%) 10.3 9.8 - 11.3 HR 1.06(95% CI 0.88-1.26) Log-rank p=0.547 0.75 1.0 0.50 0.25 12 24 36 48 60 72 months since start of treatment 297 295 numbers at risk 100 99 19 15 10 6 5 4 3 0.0 Probability of survival 12 总生存期 事件事件 n/N(%) 中位中位 (月月 ) 95%CI 158/297 (53.2%) 28.7 24.0 - 36.6 185/295 (62.7%) 25.0 22.7 - 27.6 HR 0.77(95% CI 0.62-0.96) Log-rank p=0.017 0.0 12 24 36 48 60 72 months since start of treatment 297 295 numbers at risk 218 214 111 111 60 47 29 18 9 2 0.75 1.0 0.50 0.25 Probability of survival 13 后续抗肿瘤治疗 FOLFIRI + 西妥昔西妥昔 单抗单抗 N=297 FOLFIRI + 贝伐贝伐 单抗单抗 N=295 P值值 任何二线治疗任何二线治疗 ， % 65.7 61.7 0.347 贝伐单抗贝伐单抗 二线治疗，二线治疗， % 48.2 17.6 抗抗 EGFR 二线治疗，二线治疗， % 14.4 42.9 P值为双侧 Fisher精确检验 14 OS探索性亚组分析 支持： FOLFIRI+西妥昔单抗 FOLFIRI+贝伐单抗 男 女 性 别 : 1 1 转 移部位的数目 : 65 65 年 龄 : 结肠 直 肠 部位 : 否 是 仅 有肝 转 移 : 是 否 同步 转 移 : 30ng/l 34 (25.4%) 37 (27.0%) 单个转移瘤 3cm 66 (49.3%) 75 (54.7%) 肝外转移 4 (3.0%) 6 (4.4%) 原发瘤未切除 14 (10.4%) 18 (13.1%) 既往奥沙利铂辅助化疗 11 (8.2%) 16 (11.7%) 基 线 特征 31 Chemotherapy delivery pre-operatively and post-operatively is in line with previous experience Chemotherapy A组 (n=134) B组 (n=137) CAPOX 30 (22.4%) 27 (19.7%) FOLFOX 90 (67.2%) 92 (67.2%) FOLFIRI 11 (8.2%) 15 (10.9%) 术 前 12周化 疗 99 (73.9%) 104 (75.9%) 术 后 12周 47 (45.2%) 51 (49.0%) 化 疗 32 化 疗 33 Chemotherapy化 疗 的客 观缓 解率 A组 (n=134) B组 (n=137) 完全 缓 解（ CR） 7 (5.2%) 7 (5.1%) 部分 缓 解（ PR） 65 (48.5%) 73 (53.3%) 疾病 稳 定（ SD） 26 (19.4%) 27 (17.5%) 疾病 进 展（ PD） 11 (8.2%) 10 (7.3%) 未 评 估 3 (2.2%) 2 (1.5%) 中位相 对 退 缩 (IQR) 42 (22.9-57.7)% 50 (20.9-60.5)% 在西妥昔 单 抗 组观 察到更高的客 观缓 解率 34 Chemotherapy化 疗 毒性 术 前化 疗 A组 (n=134) B组 (n=137) 总 体 (所有 级别 ) 128 (95.5%) 133 (97.1%) 总 体 (=3级 ) 54 (40.3%) 64 (46.7%) 恶 心 /呕吐 (=3级 ) 4 (3.0%) 6 (4.4%) 皮疹 (=3级 ) 2 (1.5%) 21 (15.3%) 周 围 神 经 毒性 (=3级 ) 6 (4.5%) 1 (0.7%) 低 镁 血症 (=3级 ) 0 2 (1.5%) 血栓事件 (=3级 ) 6 (4.5%) 8 (5.8%) 术 后化 疗 A组 (n=134) B组 (n=137) 总 体 (所有 级别 ) 64 (61.5%) 69 (66.3%) 总 体 (=3级 ) 22 (21.2%) 29 (27.9%) 恶 心 /呕吐 (=3级 ) 4 (3.8%) 2 (1.9%) 皮疹 (=3级 ) 0 8 (7.7%) 周 围 神 经 毒性 (=3级 ) 2 (1.9%) 4 (3.8%) 低 镁 血症 (=3级 ) 0 0 血栓事件 (=3级 ) 2 (1.9%) 3 (2.9%) 化 疗 相关死亡 1 (1.4%) 3 (3.8%) 35 Chemotherapy手 术 A组 (n=134) B组 (n=137) 手 术 信息可 获 得 (预 期 %) 116 (100%) 120 (100%) 手 术 治 疗 104 (89.7%) 104 (86.7%) 切除 96 (92.3%) 89 (85.6%) 一个肝段切除或楔形切除 19 (19.6%) 25 (27.2%) 联 合肝段整 块 切除 46 (47.4%) 39 (42.4%) 多肝段切除 32 (33.0%) 28 (30.4%) 任何消融 4 (3.8%) 11 (10.6%) 未切除 4 (3.8%) 4 (3.8%) CR 0 2 (1.9%) 不可切除病灶 4 (3.8%) 2 (1.9%) 未手 术 治 疗 12 (10.3%) 16 (13.3%) 基 线 是不可切除 2 (1.5%) 1 (0.7%) 疾病 进 展 4 (3.4%) 10 (7.3%) 影像学 CR 2 (1.5%) 0 不适合手 术 3 (2.2%) 1 (0.7%) 其他 1 (0.7%) 1 (0.7%) 36 Chemotherapy手 术标 本的病理 检查 A组 B组 切除 96 (92.3%) 89 (85.6%) 标 本的 肿 瘤状况 大体癌残留 72 (74.2%) 69 (75.0%) 仅显 微 镜 下残留 8 (8.3%) 8 (8.7%) 无癌残留 15 (15.5%) 13 (14.1%) 其他 0 1 (1.1%) 缺失 2 (2.1%) 1 (1.1%) 最短切 缘 切 缘 1cm 33 (34.0%) 28 (30.4%) 切 缘 1cm 39 (40.2%) 38 (41.3%) 无切 缘 (切除面 见 活的癌 细 胞残留 ) 7 (7.2%) 11 (12.0%) N/A (无癌 细 胞残留 ) 15 (15.5%) 13 (14.1%) 手 术 中或 术 后 30天内 无死亡 37 Chemotherapy主要 终 点分析 所有 KRAS野生型患者的中位 PFS，A组 20.5月 vs B组 14.1月 38 ChemotherapyOS 所有 KRAS野生型患者的中位 OS， A组 -未达到； B组 39.1月 39 Forest plot 40 ChemotherapyPFS FOLFOX治 疗 的患者 未接受卡培他 滨 或伊立替康化 疗 的所有 KRAS野生型患者的中位 PFS， A组 19.2 月 vs B组 13.5月 41 ChemotherapyPFS 术 前达 客 观缓 解 的患者 尽管 B组 部分患者 术 前化 疗获 得 CR或 PR，但最 终 患者并未 获 益 中位 PFS A组 25.9月 vs B组 15.9 月 42 Chemotherapy小 结 KRAS野生型的可切除或交界可切除 CRLMs，西妥昔 单 抗 加入化 疗 后，可以 提高 术 前化 疗 的客 观缓 解率 ，这 与既往的研究 结 果是一 直的 尽管如此，在接受含西妥昔 单 抗治 疗 的患者，其 PFS却 显 著 恶 化 OS也比 单纯 化 疗组 短 ，尽管差异目前尚未达到 统计 学 显 著意 义 现 有数据 无法甄 别 出任何一个混 杂 因素 ，比如不适当的化 疗 ，手 术 程度与 质 量的差异 西妥昔 单 抗 带 来的 生存受 损 效 应 ，似乎主要 集中在 具有普遍 良 好 预 后特征 的患者 43 Chemotherapy解 读 西妥昔 单 抗 对 PFS带 来的 负 面效 应 可能与如下有关 : 与氟尿 嘧啶 -奥沙利 铂 化 疗 配伍 间 的 交互 作用 EGFR信号 传导 通路上的 突 变 ，导 致了某个 亚组 患者的生存受 损 44 Chemotherapy结论 除非是 临 床 试验 ，否 则 不 应该 将 西妥昔 单 抗 联 合化 疗 应 用于 可 切除和交界可切除的 CRLMs 在 该类 患者， 仅 凭 KRAS野生型是 不足以 预测 西妥昔 单 抗的治 疗 获 益的 需要 进 一步的 转 化性研究工作，来探索 导 致了 这 令人意外 结 果 的 交互作用 ，并探索是否存在某种情形，能 让 西妥昔 单 抗 带 来生 存 获 益 45 mCRC一线化疗联合贝伐单抗诱导治疗后，采 用贝伐单抗加或不加厄罗替尼作为维持治疗： -国际 III期试验 GERCOR DREAM的有效性和安全性结果 OPTIMOX3： DREAM方案 a奥沙利铂 100 mg/m d1 (6周期 ), 5-FU 2.4 g/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 612周期 b奥沙利铂 100 mg/m d1 (6周期 ), 卡培他滨 1.251.5 g/m bid d1d8, bev 5 mg/kg d1 q2w, 612周期 c 伊立替康 180 mg/m d1, 5-FU 2.4 mg/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 12周期 mFOLFOX7 + 贝伐珠单抗 a XELOX2 + 贝伐珠单抗 b FOLFIRI + 贝伐珠单抗 c 贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) + 厄洛替尼 (150 mg/d) 直至 PD 随 机 未 PD n=222 n=2242007年 1月 4日 -2011年 10月 13日 诱导阶段 (N=700) 维持阶段 (N=446) 贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) 直至 PD 登 记 Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500. DREAM主要研究终点： 维持治疗阶段的 PFS (自随机起 ) 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 患者数 224 222 事件数 177 (79%) 150 (68%) 删失 47 (21%) 72 (32%) 中位 95% CI 4.57 4.15.5 5.75 4.56.2 HR 95% CI 0.73 0.590.91 p值 0.0050 维持 PFS (%) 0 20 40 60 80 100 时间 (月 ) 2 60 4 8 10 12 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3