遗传学医用10

人类疾病的生化和分子遗传学 先天性代谢病1本章内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病： 白化病 PKU 糖代谢病： 半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病： 自毁容貌综合征受体蛋白病： 家族性高胆固醇血症2 1908年 ， Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为 “ 先天性代谢缺陷 ” 的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod 对 尿黑酸尿症 的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域一、 “先天代谢缺陷 ”概念提出3尿黑酸尿症临床特征 ：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎 褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（ 内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致 ）4临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ ochronosis）， 如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ ochronotic arthritis）。5推测病因 代谢 转化正常人： 苯丙 Aa、 色 Aa 尿黑酸 另一代谢产物 不蓄积尿黑酸患者 ： 苯丙 Aa、 色 Aa尿黑酸 / 另一代谢产物大量贮积，尿中排出6实验分析尿黑酸患者 服食尿黑酸 尿中定 量排出高蛋白饮食（含苯丙 Aa、 色 Aa） 内源性尿黑酸 受试者 正常人 服食尿黑酸 不排出高蛋白饮食（含苯 Aa、 色 Aa） 无尿黑酸检出7证实病因 尿黑酸氧化酶 缺乏 假设 50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙 Aa 苯丙 Aa羟化酶 酪 Aa 酪 Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸 +乙酰乙酸8尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现 家族分布 ： 17个尿黑酸尿症家庭中有 8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的 常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以 Garrod的工作预言了“ 一个基因一种酶 ” 的假说 。9二、先天代谢缺陷产生机制 1、 酶活性异常的遗传基础1） 结构基因突变 酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2） 调节基因突变 酶合成速率下降，催化活性降低，3） 翻译后修饰加工障碍 酶催化中心不完善，活性下降。10代谢异常机理 Gene AB BC C/D transcribtion mRNA translatin Enzyme S(底物 ） A B C D E F 代谢旁路开放11二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病 ： PKU 白化病糖代谢病 ： 半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病： 自毁容貌综合征受体蛋白病 ： 家族性高胆固醇血症12苯丙酮尿症发病环节： 酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式： AR缺乏的酶： 苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位： PAH基因 12q24.1全长 90Kb， 13个外显子， 12个内含子。目前已发现近 200种错义突变13临 床症状 ：本病经典型以 智能发育不全 为主要特征 。旁路代谢产物苯丙酮酸 苯乳酸 苯乙酸 从汗液尿液排出， 毛发、皮肤和尿有特殊气味 黑色素生成减少， 患者毛发和皮肤颜色浅神经递质生成受影响， 患儿智力低下。治疗 ：低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害生化手段可作新生儿筛查14苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢15白化病 Albinism发病环节： 酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式： AR缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因 OCA1定位： 11q14-q2116临 床症状 ：皮肤 呈白色，头发呈银白或淡黄色虹膜及瞳孔 呈淡红色，视网膜无色素视物模糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌17白化病 Albinism 18半乳糖血症 （ Galactosemia）#发病环节：酶缺乏导致 代谢中间产物堆积和排出 #遗传方式： AR#临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等症状19半乳糖血症（ Galactosemia）半乳糖 半乳糖 -1-磷酸 +2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖 -1-磷酸E1 E2半乳糖醇葡萄糖 -6-磷酸E1： 半乳糖激酶 E2： 半乳糖 -1-磷酸尿苷酰转移酶20半乳糖血症分类分型 缺陷酶 基因定位临床表现 型（经典型）半乳糖 -1-磷酸尿苷酰转移酶9q13 低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。 型 半乳糖激酶 17q21-q22 主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。 型 半乳糖尿苷 -2-磷酸 -4-异构酶1p36-p35 可无临床症状或类似经典型211. 喂乳后 几天出现 呕吐 、拒食、腹泻、失重。2. 一周后，肝脏损害症状： 黄疸、肝肿大、腹水 。3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障 。22糖原贮积症 （ von Gierke病）缺乏的酶： 葡萄糖 -6-磷酸酶遗传方式： AR基因定位： 17q21糖原 葡萄糖 -1-磷酸 葡萄糖 -6-磷酸 葡萄糖葡萄糖 -6-磷酸酶23临床表现 ： 肝糖原合成过多，引起患儿 肝肿大 G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生 低血糖 ，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小 动用脂肪供能可以出现 酮血症 。 G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致 酸中毒 。2425嘌呤代谢病自毁容貌综合征 (Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 缺乏的酶： 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HGPRT)遗传方式： X连锁隐性遗传。基因定位： Xq26-q27。主要的突变类型有： 核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在 DNA水平上作产前诊断 。26代谢途径27发病机理 HGPRT催化 5-磷酸核糖 -1-焦磷酸 (PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体 5-磷酸核糖 -1-胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。28临床表现 ：1、高尿酸血症和高尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大脑瘫痪4、舞蹈样动作，自残行为29家族性高胆固醇血症（ F