抗mrsa药物在重症感染中的定位

抗 MRSA药物在重症感染中的不同定位和优势主要内容ICU重 症患者 G+感染 的病原学特点1治疗重症 G 感染的主要抗菌药物特点2各种 MRSA药物在重症 G+感染的各自治疗优势3ICU中 G+菌感染发生率从全球 75个国家， 1265所医院的 ICU中收集 13796名患者进行分析。其中， 51.4%的患者存在感染，有阳性结果的细菌培养鉴定中， 46.8%为革兰氏阳性菌。JAMA.2009;302(21):2323-2329ICU中 G+菌感染菌主要以 MSSA和 MRSA为主JAMA.2009;302(21):2323-2329从全球 1265所 ICU中收集 13796名患者进行分析。其中， 2315名患者血培养鉴定出革兰氏阳性菌，其中金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金葡菌占很大 比例阳性培养结果中各类型 G+菌所占比例ICU血流感染致病菌 (MRSA/ MRCNS)耐药严重 ICU血流感染中 MRSA和 MRCNS检出率高 1，并且致病菌 耐药 率显著高于 非 ICU患者 2ICU血流感染致病菌 耐药率显著高于非 ICU21.江 玲 芝 ,等 .中国现代医生 .2013;51(23):85-90.2. Wisplinghoff H,et al Clin Infect Dis.2004;39(3):309-17.于 1995-2002年对美国 49家医院 24179例院内 BSI患者进行为期 7.5年的全国范围同时监测研究，分析院内 BSI的流行病学及微生物学 ;*:耐甲氧西林 ;#:耐万古霉素 ;:P 0.05; :P 0.01* #*检出率%N=19 N=253ICU血流感染中 MRSA和 MRCNS的检出率MRCNS:耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 ;MRSA:耐甲氧西林金黄色 葡萄球菌 ;回顾性分析 2010-2012 年我院 ICU18831份 临床血流感染患者血培养 标本， 探讨 ICU 内血流感染的病原菌分布及耐药性情况，为临床合理选用抗生素提供依据耐药菌的比例%我国最新研究： ICU中 CRBSI主要以 G 菌为主Tao F,et al.Med Sci Monit. 2015 Feb 19;21： 550-6.主要内容ICU重 症患者 G+感染 的病原学特点1治疗重症 G 感染的主要抗菌药物特点2各种 MRSA药物在重症 G+感染的各自治疗优势3美国 FDA目前批准用于治疗 MRSA的抗菌药物 的主要 特点Rodvold KA et al. Clin Infect Dis 2014; 58(S1):S207.Antibiotic advantages DisadvantagesVancomycin万古霉素超过 50年的临床使用经验 VISA, hVISA, VRSA; MIC的增高而导致相关的临床结局不佳；高剂量而导致肾毒性增加Linezolid利奈 唑 胺口服 剂 型 100%的生物利用率；很好的肺 组织 穿透作用； 对 VRE 有效 抑菌 剂 ； 长疗 程使用后引 发 的 严 重不良反 应 (14 d);对 金黄色葡萄球菌逐 渐 增加的耐 药 率 Daptomycin达托霉素快速 杀 菌 剂 ； 对 MRSA血流感染及右 侧心内膜炎的 疗 效 显 著， 对 VRE有效； 大量文献提高达托霉素 对 其他 MRSA感染的 临 床数据被肺泡表面活性物 质结 合，不用于治 疗 肺炎；万古霉素 MIC增加的菌株 对 达托霉素的 MIC也可能增加Tigecycline替加 环 素Active against VRE 抑菌剂，在血清中以及在 ELF中药物浓度低；没有被批准用于 HAP/VAP;消化道不良反应高；临床实验显示的比对照组更高的死亡率治疗金葡菌感染的常见抗菌药物的主要特点抗耐药的 G+药物 比 较产品名称 达托霉素 替加环素 利奈唑胺 万古霉素 替考拉宁 上市时间 2003 2005 2000 1964 none类别 环酯肽类 四环素类 恶唑脘酮类 糖肽类 糖肽类抗菌类型 快速杀菌 抑菌 抑菌 慢性杀菌 慢性杀菌作用位点 细胞膜 核糖体亚单 位 核糖体 RNA 细胞壁 细胞壁妊娠分级 B D C C C10 10Tissue Vancomycin Teicoplanin Linezolid DaptomycinCSF 0-18%2.3 10%9 70%13 6.0%Lung alveolar 11-17%4,5 132% 450%13 9.3%Blister fluid 20-30% 77%10 104%14 68.4% 17Muscle 30%6 40%11 94%12 -Peritoneal fluid20%7 40%10 61%15 35.1% 17Blood clot tissue- - - 72.7% 17Synovial fluid - - - 70.0%181. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11.Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 16.Friederike 2010; 17.Steenbergen 2005 ; 18.N.D.Ritchie 2010Anti-MRSA Drug Tissue Penetration (%)治疗不同类型的金葡菌感染的常见 抗菌药物11 - do not use + use only as alternative + good drug for this indication + very good drug for this indication Minerva Anestesiol 2011； 77： 821-8272011 年美国 IDSA MRSA 根据这些药物的不同特点进行的在不同部位感染的推荐* 包括了推荐强度和证据等级1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Jan 4 Epub ahead of printIDSA MRSA并没有推荐替加环素用于 MRSA感染，包括其适应症在内的复杂性皮肤感染，原因是在三期临床当中替加环素显示了比对照组更高的死亡率推荐等级 *血流感染 /自体瓣膜心内膜炎 复杂性皮肤及皮肤结构感染 肺炎 骨髓炎 骨 70(2):325-359. 临床中抗耐药阳性菌的主流药物为：万古霉素，替考拉宁，达托霉素，利奈唑胺； 替加环素虽然对于 MRSA有抗菌作用，但是由于其血药浓度低，而且三期临床显示其死亡率高于对照组，临床并不推荐替加环素作为治疗 MRSA感染的主流药物。 VRE在中国目前还处于低的水平但是已经有增高趋势，目前治疗 VRE的主要药物为达托霉素及利奈唑胺 针对不同药物的血药浓度及组织分布特点，各种指南及综述对于上述几种药物有类似的定位：糖肽类（以万古霉素为主）为治疗 MRSA的标准治疗药物，可用于各种类型部位感染；利奈唑胺由于在肺组织浓度高在治疗 MRSA肺炎显示其优于万古霉素的优势；达托霉素由于快速杀菌且血浓度高，对于治疗 MRSA血流感染 /心内膜炎及其并发感染具有快速控制感染的特点。小结主要内容ICU重 症患者 G+感染 的病原学特点1治疗重症 G 感染的主要抗菌药物特点2各种 MRSA药物在重症 G+感染的各自治疗优势3万古霉素 MRSA 标准治疗抗菌药物由于万古霉素 MIC在变化 ,治疗时关注其血药浓度 ,尤其对于严重的MRSA感染 Time After Drug Administration Hours0123456789100 2 3 4 5 6 7 8 9 10drug Serum Concentration(g/ml)Time to PeakConcentrationMaximum Serum Drug ConcentrationPeak of Serum ConcentrationMIC中毒浓度万古霉素在不同剂量及途径给药后药 -时曲线给药方案 谷浓度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（ mg/L）MIC=2（ mg/L）1g q12h 5-10 250 1252g q12h或 1g q8h 15-20 400 Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925万古霉素 PK/PD靶值 AUC24h/MIC： 400治疗金黄色葡萄球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了增加感染灶内药物浓度，提高治疗有效性，建议将其谷浓度维持在 15 20mg/L，如致病菌MIC1mg/L，目前剂量达到了多数病人的 AUC24h/MIC400 当万古霉素 MIC2mg/L时，常规剂量不能达到 AUC24h/MIC 400，应选用其他抗菌药物 万古霉素谷浓度 10 mg/L时发生肾毒性的危险增加，对大剂量给药（目标是将谷浓度维持在 15 20mg/L的范围）的病人，或者具有发生肾毒性高危因素的病人，如同时使用其它肾毒性药物，进行TDM 证据水平 =III，建议等级 =B万古霉素 TDM推荐指南 万古霉素的治疗指南总结万古霉素的治疗指南总结Recommended by IDSA, ASHSP, SIDP 负荷剂量 2530 mg/kg 有效的谷浓度 (在给第 4剂药之前抽血测定 ) 谷浓度要 10 g/mL，否则容易诱发 hVISA/VISA的产生 对于复杂性感染 (如血流感染、心内膜炎、骨髓炎、骨关节感染、HAP/VAP、 CNS)谷浓度应大于 15-20 g/mL AUC/MIC of 400 (谷浓度 15-20 g/mL) MIC 1 mg/L: 1520 mg/kg every 812 h (1.5 g q12h) MIC 2 mg/L: 不可能达标！需使用其他药物 Individual doses 1 g, extended infusion period (1.52 h)Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009;49:325-7.Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;138.谷浓度 (mg/L) 治疗失败20 (n = 62) 31 (50%)1。 Kullar R, Davis SL, Levine DP, et al. Impact of vancomycin exposure on outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis 2011; 52: 975-981谷 浓 度 (mg/L) Mean AUC29.4 g/mL 318 111 g/h/mL20.4 g/mL 418 152 g/h/mL1Moise-Broder Clin Pharmacok 2004;43:925-42; 2Jeffres Chest 2006; 130:947-55 2Charles P CID 2004;38:448-51; 3Jeffres M Chest 2006; 4Hidayat L Arch Intern Med 2006;166:2138-44; Lodise AAC 2008;52:3315-20; Maor JID 2009;199:619-24P0.05AUC/MIC是预测万古霉素疗效最有价值的 PK参数，目标值 400；当 AUC数据没有的时候，谷浓度也可以做为参考谷浓度与 AUC有正相关 , 但个体差异大万古霉素万古霉素 PTA达标与达标与 MIC、给药剂量及肾毒性关系、给药剂量及肾毒性关系Clinical Infectious Diseases 2011;52(8):969974当你无法获得万古霉素的谷浓度，也没有 MIC值，更没有 AUC值做参考的时候，如何去评估和预测万古霉素的临床效果？万古霉素临床反应与 AUIC达标率有正相关性Moise PA, Forrest A, Bhavnani SM, et al. Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting outcomes of vancomycin therapy for respiratory infections by Staphylococcus aureus. Am J Health-Syst Pharm 2000; 57(Suppl 2): S4-9临床反应 %万古霉素给药后 48-72小时无临床反应，是导致治疗失败的高危因素 一项回顾性队列研究显示，约有 38%的 MRSA血流感染患者对万古霉素初始治疗无临床 反应。给药后 48-72小时无临床反应，是导致 治疗万古霉素治疗失败的高危因素治疗失败率%P 0.000124/42 13/69无 临床反应 增加 25倍 的治疗失败风险：OR(95%CI):24.905(4.800-129.225)一 项回顾性队列研究，对 111例 MRSA引起的血流感染患者给予初始万古霉素治疗，研究万古霉素初始给药后， 72h有无临床反应是否与临床治疗失败、持续性菌血症及感染相关死亡有联系Joo J,et al. Clin Ther.2013 Jul;35(7):995-1004. 万古霉素 PK/PD特点为时间 依赖性 PAE长抗菌药物杀菌 特点，建议指标：AUC24h/MIC400 ，或者维持有效 谷浓度 15 20mg/L的范围； MIC 2 mg/L: 不可能达标！建议使用其他药物由于万古霉素中毒窗较窄，建议治 程中进行 TDM，个体化给 药如果临床中无法进行个体化血药浓度检测，可以根据临床疗效调整给药方案，对于重症感染患者，也许 72小时评估万古霉素疗效及调整给药方案更科学万古霉素万古霉素 临床临床 给药方案制定与优化给药方案制定与优化利奈唑胺 肺组织浓度高 ,治