[临床医学]第26章 治疗充血性心力衰竭的药物

第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物药学院药理学教研室Key points1. 了解心衰时的病理生理。2. 掌握强心苷药物 (地高辛 )的强心作用、作用机制、临床适应症及主要不良反应和心脏毒性的防治。 掌握ACEI类和 -受体阻断药治疗心衰的机制 , 以及其他血管扩张药物和利尿药治疗心衰的机制及应用注意。充血性心力衰竭（ congestive heart failure, CHF） :在适当的静脉回流下，心排出量减少，不能满足机体需要的一种病理状态。实质： 超负荷心肌病第一节 CHF的病理生理学及治疗药物分类一、 CHF时心肌功能及结构变化（一）心脏功能变化1.收缩功能障碍 : 心收缩性 收缩成分 心肌收缩物质基础： 收缩蛋白（肌动蛋白、肌球蛋白）和调节蛋白（肌钙蛋白、原肌球蛋白）、 ATP以及兴奋收缩偶联过程。Ca2+!2.舒张功能障碍 : 心室舒张受限和不协调，心室顺应性 心室舒张过程的物质变化： 胞浆内 Ca2+浓度自 10-5mol/L降为 10-7mol/L， Ca2+与肌钙蛋白脱离而使肌节松弛，心脏舒张。此过程也需 ATP功能！心室舒张功能与 心室壁顺应性 （ compliance）有关Compliance=LVEDV/LVEDP其倒数 dp/dv即 劲度（ stiffness）（二）心肌结构变化（ 1）心肌细胞凋亡 : 缺血，缺氧，能量产生障碍，胞内 Ca2+ 超载细胞因子、生长因子、氧自由基、线粒体释放的细胞色素 C、激活 caspase-3等因素可诱发凋亡。（ 2）心肌细胞外基质（ ECM）变化：组成： 胶原（最多） 、纤维粘连蛋白、纤维丝、蛋白多糖等。传统认为： ECM在心脏形态结构和力的传导过程中起重要作用。现在： 还对细胞黏附、生长、分化、信号转导有影响。CHF 心肌肥厚与纤维化 ECM发生变化 各种成分都有所增加、堆积。胶原堆积 a.心肌顺应性 心室舒张功能障碍 b.胶原酶活性 胶原网断裂、分解 心功能 心肌纤维化 心肌收缩单位 心肌收缩功能和舒张功能 转化生长因子 TGF 1（ 3）心肌肥厚与重构定义： 心脏腔室重量增加，伴有心室形态结构的改变和功能的减退。重构时：心肌细胞肥大而增生，非肌细胞如纤维细胞、胶原细胞、血管壁细胞等则增殖，并有蛋白质和某些酶的生成增多。长期以来认为： 重构时心肌细胞并不进行有丝分裂或繁殖。近来证明： 在实验性心衰模型中，发现右心室肌细胞数量和单核、双核、四核肌细胞数量增多，体积增大。提示心肌细胞进行有丝分裂核增殖。二、 CHF时神经内分泌变化(1).CHF 压力感受器敏感性 ， 交感激 活， NA 。收缩小 A、 外周阻力(2).RAAS激活 促 NA、 ALD、 AVP释放促生长，心肌重构(3). AVP、 ET、 TNF(4).ANP作用 ， NO、 PGI2 ， AM三、 CHF时心肌肾上腺素 受体信号转导的变化心肌 1-R下调 1效应 1-R与 GS脱耦联， Gs （ +）GRKs活性 心功障碍（收缩功能 ，舒张功能 ）输出量 血管收缩 神经激素 心肌 1R（ RAS 、 CA）阻抗 水钠潴留 心缩力 后负荷 顺应性 血容量 血管肥厚、重构 心肌肥大、重构 静脉淤血前负荷 心功障碍的病理生理学与药物作用的环节四、治疗慢性心功能不全药物的分类1.强心苷类药： 洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷 C、毒毛花苷 K。2.肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药（ 1）血管紧张素转化酶抑制药： 卡托普利、依那普利（ 2）血管紧张素 （ AT1）受体拮抗药： 氯沙坦等。（ 3）醛固酮拮抗药： 螺内酯。3.利尿药： 氢氯噻嗪、呋塞米等。4.受体阻断药 ： 美托洛尔、卡维洛尔等。5.其他治疗慢性心功能不全的药物。（ 1）血管扩张药： 硝酸甘油、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。（ 2） 钙通道阻滞药： 氨氯地平等（ 3）非强心苷类正性肌力药： 氨力农、米力农、维司力农等磷酸二酯酶抑制药。五、 CHF治疗的历史变革l 20世纪 20年代洋地黄开始应用（一） 20世纪 50年代以前 ： “ 心心模式 ” 说单纯应用强心苷能改善症状，提高生活质量，但不降低病死率（二） 20世纪 50年代： “ 心肾模式 ” 说重视水肿和体液调整的意义。噻嗪类利尿药问世结束了强心苷独占治疗的时代（三） 20世纪 70年代以后： “ 心循环模式 ” 说或 “ 心血流动力学模式 ” 说血管扩张药和新型正性血管扩张药的应用（四） 20世纪 80年代以后： “ 心神经体液模式 ” 说ACEI问世，又将视为禁忌的 受体阻断剂用于治疗CHF（五） 新世纪：基因工程与分子生物学的进展已经渗入心血管医学研究中 六、药物治疗 CHF的目的l1改善血流动力学状况并尽快缓解症状。l2防止心肌继续损害并延缓自然病程。l3降低病死率，延长存活期。 第二节 强心苷类具强心作用的苷类化合物， 来源：1.植物：紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花、夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、罗布麻等2.动物：蟾酥洋地黄夹竹桃化学结构化学结构l 苷元： 强心所必需，有三个活性部位-C3位点有 -羟基；-C14位点有 -羟基；-C17位连接 构型的不饱和内酯环；l 糖： 葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点体内过程及制剂特点根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷 K。可表现如下。可表现如下特点：特点： 从口服制剂到注射剂应用；从口服制剂到注射剂应用； 从在肝脏从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；代谢到以原形肾脏排泄； 从长效到短效。从长效到短效。 洋洋地黄毒苷生物利用度较高（地黄毒苷生物利用度较高（ 90%100%），有肠），有肠肝循环故作用持久；肝循环故作用持久； 地高辛的代谢有赖于肠道地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。度。体内过程洋地黄毒苷 地高辛 去乙酰毛花苷 毒毛花苷 K极 性 很低 低 较高 高口服吸收率 (%) 90 100 60 85% 20 40% 2 5%给药途径 p.o. p.o. i.m， i.v i.v血浆蛋白结合率（ % ） 9097 25 5 2 5t1/2（ h） 140 36 33 19消除途径 肝，少量肾 肾，少量肝 肾 肾 肝肠循环 (%) 25 7% - -地高辛（ digoxin）药理作用 （一）对心脏的作用1. 正性肌力作用特点 : 肌纤维缩短速度 ,使心肌收缩敏捷 ,舒张期相对延长 ; 不增加甚至降低衰竭心肌的耗氧量 ; 心排出量。(1). 缩短收缩期：心肌纤维的收缩速度加 快、 收缩力明显增 强 心脏 收缩期 缩 短、 则 舒张期 相对延长 回心血量增加 衰竭心脏的 心输出量增加；舒张期相对 延长 的意义：有利于心肌 供血 ；有利于静脉 回流 ；有利于心脏 休息 ，有利于各种能量的恢复。(2). 降低 衰竭心脏的 耗氧量：影响 心肌耗氧量 的因素有：心肌收缩力，心率，心室容积（室壁张力）；对于 衰竭而扩大的心脏 ：因心室容积增大，心室壁肌张力 显著提 高 ，加上 心率 代偿性加快 造成心肌耗氧量 提高 。衰竭心脏使用强心苷 总 耗氧量 降低心排空充分 收缩末期残血减少 室壁张力下降 使心室容积缩小心率减慢 耗氧量 收缩力增加引起的耗氧量的增加；(3). 增加心排血量：心脏功能：可用 压力容积环 表示。横轴（ X轴 ）为左心室 容积 ，环在 X轴的位置，表示心脏 容积的大小 ；纵轴（ Y）为左心室 压力 ，面积表示每搏输出量 (CO)。