糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识(2018)解读

糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（ 2018） 解读西京医院儿科孙 新目 录 CONTENTS共识更新背景 及概要糖皮质激素雾化吸入疗法概述糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用Zhu Z, et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27(5):386-91. 我国雾化吸入疗法临床规范应用仍不足一项全国范围内关于雾化治疗临床实践的问卷调研，共收到全国 27个省， 1328家医院共计 6449份问卷。其中，来自三级医院问卷占比 74.6%。科室方面，呼吸科，儿科的问卷分别占 43%和 35%。1.基层医院雾化治疗开展率低三级医院开展率95.8%二级医院开展率92.1%基层医院开展率47.3%2. 知识缺乏是开展率低的重要原因3. 迫切需要雾化相关知识培训所有受访者中， 75.4%的医生希望获得更多雾化相关知识培训雾化共识更新概要前言第一章 糖皮质激素雾化吸入疗法概述1.1 基本概念1.2 糖皮质激素雾化吸入疗法的特点和临床地位1.3 雾化 ICS简介： 系统描述并比较 ICS的药理学特性第二章 雾化 ICS在儿科呼吸系统疾病中的应用2.1 支气管哮喘： 急性期治疗疗程、更新循证证据、 AAP2.2 喘息相关性呼吸道疾病：毛细支气管炎、哮喘性肺炎、哮喘性支气管炎、闭塞性细支气管炎2.3 儿童慢性咳嗽疾病： CVA、 PIC、 EB、 AC，百日咳2.4 MMP2.5 croup2.6 BPD2.7 雾化吸入布地奈德混悬液在气管插管术及 支气管镜前后的用法和疗效第三章 家庭雾化吸入 ICS治疗的应用与管理家庭雾化治疗的灵活策略、日常装置的护理与注意事项前言第一章 糖皮质激素雾化吸入疗法概述1.1 基本概念1.2 糖皮质激素雾化吸入疗法的特点和临床地位1.3 雾化 ICS简介第二章 雾化 ICS在儿科呼吸系统疾病中的应用2.1 支气管哮喘2.2 咳嗽变异性哮喘（ CVA）2.3 感染后咳嗽（ PIC）2.4 婴幼儿喘息2.5 肺炎支原体肺炎（ MMP）2.6 急性喉气管支气管炎（ croup）2.7 支气管肺发育不良（ BPD）2.8 雾化吸入布地奈德混悬液在气管插管术中和术后的用法和疗效第三章 家庭雾化吸入 ICS治疗的应用和管理2014版 1 2018版 21. 申昆玲 , 等 . 临床儿科杂志 , 2014, 32(6):504-511.2. 申昆玲 , 等 . 临床儿科杂志 . 2018,36(2):164-176.目 录 CONTENTS共识更新背景及概要糖皮质激素雾化吸入疗法概述更新糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用更新 H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.理想的 ICS药理学特性快速长效强效局部抗炎有效控制症状不良反应发生率低全身不良反应小疗效 /当前控制安全性 /耐受性 /最小化未来风险理想的 ICS应该是有效性和安全性的完美结合l 清除率高l 半衰期短l 组织分布容积小l 适度脂溶性l 适当水溶性l 受体亲和性高l 口服生物利用度低国内现有三种用于儿童雾化吸入的 ICS混悬液丙酸倍氯米松 (BDP) 布地奈德 (BUD) 丙酸氟替卡松 (FP) 布地奈德是世界卫生组织（ WHO）儿童基药目录（适用于 12 岁以下儿童） 中唯一推荐的抗哮喘 ICS 唯一被美国食品药品管理局（ FDA）定为妊娠安全分级为 B类的吸入糖皮质激素 FDA批准的唯一可用于 4岁儿童的雾化 ICS 丙酸氟替卡松：仅适用于 416岁儿童轻度至中度哮喘急性发作的治疗布地奈德在保留较高亲脂性的同时，具有高亲水性，更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作用Edsbcker S et al. Airway selectivity: an update of pharmacokinetic factors affecting local and systemic disposition of inhaled steroids. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36水溶性 1(ug/ml)溶解时间 1脂溶性 2(log P) 相对受体亲和力 3二丙酸倍氯米松0.13 5hr 4.40 53布地奈德 16 6min 3.24 940丙酸氟替卡松0.14 8hr 4.20 1800要求 ICS 既有适度脂溶性又有适当水溶性1. Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36.2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.3. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.影响 ICS肺内吸收的重要因素：水溶性、脂溶性抗炎作用强度 -布地奈德支气管血管收缩作用最强Mendes ES, et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.* P 丙酸氟替卡松 二丙酸倍氯米松 ，表明布地奈德有更强的抗炎作用和肺组织靶向性布地奈德药物微颗适宜，有助于提高雾化效能ICS混悬液药物颗粒电镜扫描图 1,2 布地奈德混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为 2.0-3.0 m的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能 丙酸倍氯米松混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约 10.0 m的针状，该颗粒形状会降低雾化效能 丙酸氟替卡松混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约 10 m左右类圆形颗粒该粒径会降低雾化效能丙酸倍氯米松 1长约 10微米的针状布地奈德 12微米左右类圆形颗粒，增大与组织接触表面积氟替卡松 210微米左右类圆形颗粒1. Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.2. Biddiscombe MF, et al. J Aerosol Med. 2006 Fall;19(3):245-53. 目 录 CONTENTS共识更新背景及概要糖皮质激素雾化吸入疗法概述更新糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用更新1. 支气管哮喘2. 喘息相关性呼吸道疾病3. 咳嗽相关性呼吸系统疾病4. 肺炎支原体肺炎5. 急性喉气管支气管炎6. 支气管肺发育不良7. 雾化吸入布地奈德混悬液在气管插管术及支气管镜前后的用法和疗效8. 家庭雾化吸入 ICS治疗的应用与管理Edmonds ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD002308.56%哮喘发作早期使用 ICS总体住院风险下降73%ICS vs 安慰剂住院风险下降46%ICS+全身激素 vs 全身激素，住院风险下降NICS=263，N安慰剂 =264NICS+全身激素 =221，N全身激素 =212NICS=484N非 -ICS=476 与未使用 ICS相比哮喘急性发作早期使用 ICS可显著降低住院风险Cochrane研究显示无论是否使用 OCS，与未使用 ICS相比，使用 ICS可显著降低住院风险急性发作期即使轻度的喘息发作气道炎症和肺功能均需 10天才能恢复Konstantinou GN,et al. J Allergy Clin Immunol. 2013 Jan;131(1):87-93.即使轻度的喘息发作升高的气道炎症指标 (FENO)和下降的肺功能 (FEV0.5)需 10天才能恢复到基线水平病毒诱发的轻度喘息儿童 (n=93)，观察症状、 FENO和肺功能的改变气道炎症需 10天才能恢复 肺功能需 10天才能恢复急性发作期1. GINA . 2017.P85.2. Razi CH, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:297303.住院时间（ LOS, h）住院百分比（%）布地奈德组常规治疗组P=0.028布地奈德中位住院时间： 44h常规治疗组中位住院时间： 80h36h新证据：中 重度哮喘急性发作住院的患儿常规 治疗基础上联合雾化吸入布地奈德 1mg bid 缩短住院时间 36小时布地奈德组较常规治疗组显著缩短住院时间 36小时*常规治疗： 静脉注射甲强龙 1 mg/kg/天， 5天； 雾化吸入沙丁胺醇 0.15 mg/kg/每 4小时；异丙托溴胺 250 g/6小时，2天；生理盐水 2ml/天， 5天。 单中心、双盲、平行对照研究 100例 7-72个月因中重度哮喘急性发作住院的患儿 常规治疗组（ n=50）；布地奈德组（ n=50） ：常规治疗基础上加雾化吸入布地奈德 1mgBid 主要终点为平均住院时间。GINA2017 新证据急性发作期雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的用法及疗程申昆玲 , 等 . 临床儿科杂志 . 2018,36(2):164-176.轻度发作 中 -重度发作 重度 -危重发作用药指导雾化吸入 2RA联合布地奈德 1mg/次， 2次 /d；可间隔 4h6h重复给药 1次初始治疗时雾吸入速效支气管舒张剂联合布地奈德 1mg/次，每 次 间隔 30min，可连用 3次， 之后维持 1 mg/ 次，2 次 /d若为严重发作，或近期口服糖皮质激素，需给予速效支气管舒张剂和全身用糖皮质激素，同时尽早联合布地奈德 1 mg/ 次， 2 次 /d每次雾化治疗后应密切观察并连续评估治疗反应，及时根据患儿的病情变化调整用药；若患儿喘息状态持续，可缩短雾化给药时间并增加频次；急性期雾化吸入治疗总疗程至少 710天（新增建议） 急性发作期支气管哮喘非急性发作期的长期控制治疗原则1. 申昆玲 , 等 . 临床儿科杂志 , 2014, 32(6):504-511.2. 申昆玲 , 等 . 临床儿科杂志 . 2018,36(2):164-176. 哮喘治疗是一个长程、规范、个体化的过程 为使患儿的哮喘症状获得完全控制，哮喘急性发作缓解后应使用控制药物进行长程规范治疗，如 ICS、白三烯调节剂 哮喘管理是一个长期、 持续 、规范、个体化的过程 哮喘长期管理不仅包括哮喘症状的控制、维持正常活动能力，同时需要尽可能 减少或避免未来风险 的发生，包括预防哮喘急性发作、不可逆肺功能损害及药物相关不良反应 哮喘控制治疗 应尽早开始 ，这对于取得最佳疗效至关重要。哮喘急性发作缓解出院时常规处方 ICS治疗获益 2014版 1 2018版 2非急性发作期结果显示，常规处方和常规带药 ICS可帮助有效减少住院率和 1个月内再次就诊率，并降低直接和间接经济损失处方 /带药 ICS，降低再入院率30天再入院人次（每100患者）降低住院率住院人次（每100患者）降低直接经济损失直接经济损失USD新证据：哮喘急性发作缓解出院时常规处方 /带药 ICS较传统处方可降低 30天内再入院率，降低经济损失Andrews A L, Teufel R J, Basco W T, et al. The Journal of pediatrics, 2012, 161(5): 903-907. e1. 提高哮喘患儿 ICS的使用率是否可以帮助减少哮喘再次发作？美国一项研究通过建立哮喘急诊处理决策树和卫生经济学模型，比较了哮喘发作患儿急诊处理出院时不同处方和带药策略（是否常规处方 ICS/带药 ICS）的影响。非急性发作期与持续 ICS治疗相比停用 ICS显著增加哮喘 急性发作风险 2.35倍Rank MA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):724-9.哮喘控制良好的患者，停用 ICS治疗哮喘发作风险是继续 ICS治疗的 2.35倍P0.00001检索 Medline、 Embase和 Central三大数据库关于哮喘停药研究，共有 7篇文献符合研究标准，主要评估与持续应用 ICS治疗相比，停用 ICS治疗患者哮喘发作风险。非急性发作期新增： 2017年中国推出首版儿童哮喘行动计划申昆玲 , 等 . 中华实用儿科临床杂志 . 2017;32(4):241-244. 哮喘行动计划 按照交通信号灯的颜色 绿区 控制良好 每日维持控制用药 黄区 哮喘加重先兆 缓解药物 何时就诊 红区 哮喘急性发作 紧急用药方案 寻求帮助方式使用哮喘行动计划（ AAP）后，哮喘控制率明显提高Wholey, D. R., 34(3):136-146.美国中西部社区诊所开展的研究 2明尼苏达社区研究数据 1目 录 CONTENTS共识更新背景及概要糖皮质激素雾化吸入疗法概述糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用1. 支气管哮喘2. 喘息相关性呼吸道疾病3. 咳嗽相关性呼吸系统疾病4. 肺炎支原体肺炎5. 急性喉气管支气管炎6. 支气管肺发育不良7. 雾化吸入布地奈德混悬液在气管插管术及支气管镜前后的用法和疗效8. 家庭雾化吸入 ICS治疗的应用与管理新增喘息相关性疾病：哮喘性肺炎、哮喘性支气管炎、闭塞性细支气管炎1.申昆玲 , 等 .临床儿科杂志 . 2018,36(2):164-176.2.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组 . 中华儿科杂志 2014;52(3):184-188.支气管 哮喘毛细 支气管炎闭塞性 细支气管炎哮喘性 肺炎 哮喘性 支气管炎儿童喘息的主要常见病因毛细支气管炎的临床特征及病理变化1 中华儿科杂志 , 2015, 53(3):168-171. 2 ymar K, et al. Scan J Trauma, Resus 5:466. 定义：强调临床症状 1发病机制及病理 年龄： 2岁 前驱症状：病毒性上呼吸道感染相关症状 临床表现：多种症状、体征，但以呼吸费力和喘息为重点 发病过程及机制：炎症参与其中，气道上皮、炎症细胞及其相关炎症因子分泌是引起气道炎症反应和气道高反应的主要机制 2,3 病理改变包括上皮细胞坏死、黏膜水肿、黏液分泌增多、细支气管狭窄与阻塞， 病毒直接侵害或 /和免疫反应激活 3,4欧美指南诊断标准比较指南 侧重点 争议点美国 美国及部分欧洲学者定义毛细支气管炎是病毒感染引起的小儿首次喘息，强调首次喘息的病史及听诊时闻及哮鸣音在诊断中的重要性。美国学者的诊断标准并不能在早期将急性毛细支气管炎与喘息性支气管炎、首次发作的哮喘进行鉴别，鉴别诊断仍依赖 于 长期随访 患儿的喘息情况。英国 英国、澳大利亚等学者立足于毛细支气管炎是病毒感染引起的大量中性粒细胞趋化导致气道黏膜水肿、分泌物增多，进而出现下呼吸道梗阻，主要累及细支气管，认为听诊时闻及双肺广泛湿啰音这一体征更能反映该病发生的解剖部位和病理特征，将其作为诊断的关键，进而把只间断闻及哮鸣音而未闻及湿啰音的病例定义为病毒引起的喘息 ( viral-induced wheezing )，而非毛细支气管炎。英国学者强调的双肺闻及广泛湿 啰音 也是其他以中性粒细胞趋化为主的气道炎症的共同特点，这同样为鉴别诊断带来了困难。刘恩梅 , 等 . 中华儿科杂志 .2015;53(3):161-3.毛细支气管炎的治疗原则中华儿科杂志 . 2015;53(3):168-171.序号 内容 证据水平1 监测病情变化、对症和支持治疗 A2 试用支气管舒张剂雾化吸入治疗 B3 不推荐常规应用全身糖皮质激素， A4 可选用雾化吸入糖皮质激素治疗 B5 住院患儿在严密监测下，试用 3高渗盐水雾化吸入 B6 不推荐常规应用利巴韦林，包括雾化吸入途径用药 B7 仅在不排除细菌感染时选用合适抗菌药物 B8 不推荐胸部理疗 B雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的用法申昆玲 等 . 临床儿科杂志 ,36(2):164-176 轻度 患儿联合雾化吸入布地奈德 1mg/次，和支扩剂（SABA和抗胆碱药物），bid或 tid 重症 毛支每 30分钟一次，连续 3次，同时给予全身激素，雾化可按需 4-8h重复，至bid，门诊维持 3-5天，住院患儿维持 5-7天 布地奈德混悬液 0.5 mg/ 次， bid。以后视病情逐渐减量，整个雾化吸入治疗时间建议不少于 3周急性期治疗 缓解期治疗哮喘性肺炎（简介）昆玲 , 等 .临床儿科杂志 . 2018,36(2):164-176. 临床特征 哮喘性肺炎或支气管肺炎（喘息型）在 病因、病原、病理生理、临床表现等方面与毛细支气管炎非常相似 ，临床也难以鉴别。 毛细支气管炎更多以间质性炎症为主 而哮喘性肺炎伴有更严重的肺泡性渗出病理变化雾化吸入治疗 雾化吸入治疗方法在急性期与缓解期基本与毛细支气管炎治疗方法相同哮喘性支气管炎：以喘息反复发作为主要病症表现申昆玲 等 . 临床儿科杂志 ,36(2):164-176.哮喘性支气管炎指急性气管 -支气管炎伴有 喘息发作 ，临