巨噬细胞活化综合征演示课件

风湿性疾病的一种严重并发症 巨噬细胞活化综合征,.,巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种严重的有潜在生命危险的风湿性疾病的并发症，容易并发在幼年特发性关节炎全身型(SOJIA)。临床表现主要以发热、肝睥淋巴结增大、全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血功能异常以及中枢神经系统表现为特征 。实验室检查血沉降低、血清铁蛋白增高，骨髓穿刺活检可见吞噬血细胞。MAS可以突然急性发病，进展迅速，如未及时、有效治疗，死亡率极高，是风湿科及ICU遇到的急重症之一。上世纪90年代之后国外较广泛认识到MAS，国内对该病的认识则更少。,.,一、认识过程,1985年Hadchouel等 第一次报道了7例SOJIA患儿伴有急性出血、肝脏及神经系统异常表现等一组临床综合征，指出可能由药物和感染诱发，而且可能与巨噬细胞活化有关。此后仍有一些报道，但均归因于应用非甾体抗炎药(NSAIDs)、金制剂或病毒感染 。 1993年Stephan等 报道了4例患者，将此病命名为MAS，因为他们发现在这些患者中有单核巨噬细胞活化的证据，而且这些患者的临床表现与吞噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)相似。,.,MAS这个概念逐渐被风湿病学界所认识和接受，关于MAS的报道逐渐增多，迄今为止大约有100多例。对其实质的认识也更深入，认识到本病是T淋巴细胞、分化良好的巨噬细胞活化和不可遏制的增生，从而导致炎症性细胞因子，如TNF- 、IL1和IL-6过度释放，造成全身多系统的免疫损伤。,.,MAS主要并发于SOJIA，但也可以并发于其他全身炎症性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎(DM)、川崎病(KD)等 。并发于SOJIA的MAS，起病常常急骤，有时毫无预兆突然发生，迅速进展。常常并发在疾病的活动期，但也可以在疾病的静止期，个别病例甚至是作为SOJIA的首发症状 。,.,二、临床表现,(1)不可缓解的高热，往往持续不退，有的表现为SOJIA时的弛张热，但多为稽留热，持续高热常常是MAS的首发症状；(2)肝脾增大，淋巴结增大，增大程度具体病例不同；(3)肝功能急剧恶化，可以表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速增高，程度可达数千甚至过万国际单位每升，并可以出现肝脏其他代谢功能紊乱；(4)皮肤黏膜易出血现象，可以表现为紫癜、易损伤、黏膜出血，消化道出血，也可能出现弥漫性血管内凝血(DIC)；(5)中枢神经系统功能障碍，可以有嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷；(6)偶有肾脏、肺脏及心脏受累。本病的临床特征类似于脓毒败血症，或原发病的复发，所以需要鉴别。,.,三、实验室检查特征,(1)末梢血细胞减低，可以是白细胞减低、贫血、血小板减低，一系或三系减低；(2)血清肝酶增高，ALT、AST、GGT等增高，可有血胆红素增高；(3)凝血功能异常，可有PT、APTr延长，纤维蛋白原降低，FDP增加，D一二聚体增高；(4)血液生化的改变，有甘油三酯、LDH增高，LDH可以迅速增高而且程度较高；其他肌酶可以增高；钠离子、白蛋白减低；(5)ESR降低，由于血液纤维蛋白原降低所致；(6)血清铁蛋白增高，是本病特点之一，增高程度往往达数千甚至上万，可以作为检查MAS病情变化的指标。组织病理学特征可以在骨髓穿刺活检、淋巴结活检或肝睥活检时发现分化完好的极度活跃增生的吞噬了血细胞的吞噬细胞 。但并不是所有患者均可以发现，尤其在疾病早期。但如果发现吞噬细胞，则对诊断有非常重要的意义。,.,该病的临床表现的程度变化非常大，可以非常严重，由于脑功能、心脏功能、呼吸功能和肾脏功能衰竭而入ICU，也可以仅表现为持续发热，不伴有明显的器官增大，血象相对降低，轻微的凝血功能障碍。,.,引起MAS的原因,并不十分清楚，可能与患者本身免疫细胞功能紊乱有关。发生MAS有时有诱因，如：疾病的复发，应用阿司匹林等NSAID药物，应用金制剂、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤(MTX)及D-青霉胺等 、病毒感染(常见的有单纯疱疹病毒、EB病毒等) ，但也可以毫无诱因，毫无预兆。应用生物制剂可以治疗及缓解MAS和SOJRA ，但也有报道应用TNF拮抗剂etanercept(依那西普) 时而出现MAS表现，认为应用该药可能诱发MAS。为什么应用细胞因子拮抗剂的同时还并发MAS，考虑可能的原因为：(1)细胞因子拮抗剂并不能抑制所有的全身炎症性疾病，而SOJIA是其中最为难治的疾病，在没有控制原发病的情况下，药物的副作用诱发MAS发生；(2)感染可以诱发MAS，应用细胞因子拮抗剂容易并发感染性疾病，从而诱发MAS。,.,发病机理与HLH的关系,MAS的确切机理并不完全清楚，由于MAS与HLH在临床表现上非常相似，所以目前大部分有关MAS的发病机理的假说都源自HLH，近年来有关SOJIA和MAS的研究也得出了相似的结论。根据美国血液病学协会的分类 ，HLH分为原发性及继发性两大类，原发性是指家族性等与继发性则是后天获得所致(表1)。,.,.,原发性HLH及相关状态可能是穿孔素基因突变导致穿孔素蛋白表达减少 ，NK细胞数量或活性的减低。穿孔素缺乏可以导致持续性淋巴细胞活化，产生大量y干扰素和粒细胞一巨噬细胞集落因子(GM-CSF)，这些均是重要的巨噬细胞活化因子，导致巨噬细胞活化和增生。SOJIA合并MAS的患者，有NK细胞的数量和功能均有减低及(或)穿孔素蛋白的表达减少 ，这也可能是SOJIA容易发生MAS的原因 。,.,.,诊断与鉴别诊断,MAS是一种威胁生命的并发症，所以早期诊断及快速和有效的治疗是抢救生命的关键。MAS并没有定论的和普遍接受的诊断标准，以前临床借用HLH的诊断标准，但存在一定的问题。因为MAS与HLH的原发病不同，出现的临床表现及实验室指标也不完全相同，可以参考Ravelli2002年和2005年的初步诊疗方案 。,.,.,.,.,治疗与预后,MAS是一个重症，有报道死亡率达20 60 ，早期诊断积极治疗可以极大的改善预后。（1）肾上腺皮质激素：静脉应用肾上腺皮质激素是治疗MAS的首选治疗方法，常常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗。剂量为30 mg(kgd)，一般最大剂量为1 gd，连用35 d，改为口服。如果病情需要，可以重复应用。（2）环孢素A ：激素耐药者要应用环孢素A治疗，已有报道治疗重症MAS，有的患者在l224 h出现明显的临床及实验室改善。,.,环孢素A,应用环孢素A是因为能够治疗一些巨噬细胞活化的疾病，如HLH。其确切的免疫学机理并不十分清楚，但与环孢素A对T淋巴细胞活化的早期抑制有关，也可能抑制编码细胞因子基因的转录。环孢素A还能够抑制巨噬细胞产生TNF-ft、IL一1、IL-6等细胞因子。还有报道认为环孢素A能够抑制巨噬细胞表达可诱导性一氧化氮合成酶及环氧化酶，使一氧化氮及前列腺素E2表达减少。此外它还能够抑制细胞表面的共刺激分子，使得树突状细胞激活T细胞的抗原呈递功能降低。总之，环孢素A能通过抑制巨噬细胞和T细胞而达到治疗MAS的有效作用，所以也有学者将其定为治疗MAS的一线药物。常用剂量为28 ms(kgd)，急性期静脉用药为佳，病情控制后改为口服治疗，应用本药需要监测血药浓度。,.,（3）生物制剂：治疗MAS的生物制剂为细胞因子拮抗剂，依那西普(Etanercept)是TNF受体拮抗剂，阿那白滞素(Anakinra)是IL一1拮抗剂，有报道应用这些药物有很好的治疗作用，尤其是Anakinra对MAS和难治性SOJIA都有较好效果。另一类细胞因子拮抗剂，IL-6拮抗剂正在进行临床实验，有望