人类生化遗传病PPT演示课件

人类生化遗传病 肿瘤遗传学 表观遗传学,第九章 人类生化遗传病,分子病基因突变 Pr质、量异常 功能障碍酶蛋白病基因突变 酶质、量异常 代谢紊乱 第一节 分子病1949年，Pauling提出1956年，Ingram证明 链6位谷aa 缬aa,功能分类：（1）运输性蛋白病血红蛋白病（2）凝血与抗凝血因子缺乏症血友病（3）免疫蛋白缺陷病无丙球蛋白血症（4）膜转运蛋白病球形细胞增多症（5）受体蛋白病家族性高胆固醇血症（6）胶原蛋白病Marfan综合症、 成骨不全,一、血红蛋白病（hemoglobinopathy） 珠蛋白分子结构、合成量的异常WHO：1.5亿人携带致病基因 28000万个血红蛋白分子/细胞,2,（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化1、正常血红蛋白的分子结构： 6类Hb复合蛋白质（1对-141aa； 1对非-146aa） 四聚体 珠蛋白肽链： 类 、 （原始；zita ） 类 、G（甘136）、 单体 A （丙136）、（4个） （Delta）、 （原始 ） 血红素辅基,3,What is Hemoglobin?,血红蛋白（Hemoglobin）,血红素（hoem、heme）,珠蛋白（globin）,4,2、血红蛋白的发育变化协调平衡出现交替消长 正常血红蛋白的组成和发育变化 发育阶段 血红蛋白类型 分子组成 胚胎 Hb Gower I 22 Hb Gower II 22 HbPortland 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ） 胎儿 HbF 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ） （8周，16周，出生） 成人 HbA 97% 2 2 HbA2 2% 2 2 HbF （少量）,5,（二） 人类珠蛋白基因及其表达 紧密连锁 ； 进化、重复形成； 排列次序与发育表达次序一致1、类珠蛋白基因簇（globin gene cluster）,11p15.5,4,假基因：HB,16p13.33-p13.11,6,11p15.5,7,2、类珠蛋白基因簇（ globin gene cluster）,假基因： ,G链,链,A 链,链,链,假基因：HBBP,3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性） 基因的表达基因的2倍，平衡 第11号染色体基因的表达 胚胎期 胎儿期 成人期 （卵黄囊） （胎儿肝脾） （骨髓） Hb Gower I HbA 22 2 2 Hb Gower II HbF HbA2 22 2 2 2 2 HbPortland 2 2,第 16 基号 因染 的色 表体 达,8,(三) 血红蛋白病的分类 异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常 地中海贫血珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症） 1949年，Pauling发现HbS； 1181种（40%致病）,9,（1）异常血红蛋白病的种类1）. 镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。 原因： HbA（ 链6位GAG 谷aa） HbS（ 链6位GTG 缬aa） 电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。,10,HbS HbS纯合子早期死亡，预后不佳 HbA HbS杂合子大部分无临床症状。 细胞镰状；轻慢贫血 AR遗传， 11p15.5 （ 链）,11,HbS镰型细胞贫血,12,2）. 血红蛋白M病（ Hb M病）： 高铁血红蛋白血症；AD遗传 Fe原子特定的组aa连接（ 87， 92） 作用（ 58， 63） 密码子碱基置换，组aa被替代 Fe2+ Fe3+ 丧失与氧结合能力 组织供氧不足，紫绀、 继发性红细胞增多。,13,3）. 不稳定血红蛋白病： 80种以上，不完全显性遗传 Heinz小体不稳定血红蛋白，自发、氧化剂 作用变性为变性珠蛋白小体。 Hb Bristol不稳定血红蛋白病 （先天性Heinz小体溶血性贫血）：AD HbA（ 链67位缬aa） Hb Bristol （ 链67位天冬aa） 变性形成Heinz小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。,14,4）. 氧亲和力改变的血红蛋白病： 氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低 Hb Yakima 99天冬aa变为组aa， 与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。 Hb Kansas 102天冬酰胺变为苏aa， 氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降， 患者紫绀。,15,（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变1）置换突变：单个碱基替换。错义突变镰状细胞贫血基因第6位密码子 GAG GTG 链6位谷aa 链6位缬aa中国人 HbE基因第26位密码子 GAG AAG 链26位谷aa 链26位赖aa,16,无义突变提前终止肽链合成Hb Mckees-Rock, 链144aa TAT TAA 链145位酪aa 终止密码终止密码突变延长的异常珠蛋白链Hb Constant Spring病， 链172aa TAA CAA链142位终止密码 谷氨酰胺,17,2）移码突变： 1或2个碱基的缺失或插入， 其后碱基依次位移重新编码。Hb Wagne 基因第138位丝aa密码子 TCC(丝氨酸）丢失1个C， 第142位终止密码TAA变为可读密码 AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。 链146aa,18,3）整码突变： 三联体密码子的缺失或插入， 只是突变区减少或增加相应aa 。 Hb Gun Hill链第91位-第95位5个aa 缺失 Hb Grady 链第117-119位 插入苯丙aa -苏aa-脯aa,19,4) 融合突变,融合基因（fusion gene):染色体联会错配、不等交换导致两种不同基因片段拼接而成。2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。,20,21,HBB/HBD,HBD/HBB,Hb Lepore的链是gene（HBD/HBB）编码，由和链融合而成，其肽链的N端同链，C端同链，所以叫做链。 Hb anti-lepore的链是gene（HBB/HBD）产物，其N端同链，C端同链，叫链 。,22,2、地中海贫血（thalassemia） 地贫、珠蛋白生成性障碍性贫血 合成速率降低， 链非链数量不平衡（1）地中海贫血的类型：合成速率降低， 减缺的珠蛋白链 地贫， 地贫。,23,1） 地中海贫血(-thalassemia ),是由于链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。16p13表现为16号染色体上1个到4个gene（HBA）的缺失或机能障碍。,24,地中海贫血的类型 名称 基因型 缺失基因 链的合成 症状Hb Barts（ 4） 0 / 0 - - / - - 0 死胎；死产胎儿水肿综合症 新生儿死亡Hb H（ 4）病 / 0 - / - - 25% 溶血性贫血标准型（轻型） A / 0 / - - 50% 无症状 地贫 / - / - 50% 静止型地贫 A / / - 75% 无症状 正常 A / A / 100% 正常,25,Hb Barts胎儿水肿综合征,链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即HbF（22），结果多余的链聚合成四聚体（4），导致Hb Barts。 Hb Barts有很高的氧亲和力，因而释放给组织的氧比较少，致使组织严重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，引起自发性流产、死胎或新生儿死亡。,26,27,HbH病,是4个gene中有3个缺失或机能障碍，基因型为0/或（-/-），链相对过多，形成四聚体（4），导致HbH。 HbH是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基，易被氧化，导致4解体成游离的单链，沉积于红细胞膜上，易挤压破裂，导致一种溶血性贫血。,28,2） 地中海贫血 -thalassemia,是指链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。全世界1.5亿人携带 地贫基因 重型地中海贫血 是珠蛋白突变的HBB基因纯合体。 链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有HbA或HbA量很低，链的合成相对增加，使HbF升高。,29,“过剩”的链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶血性贫血。特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。常需要输血维持生命，通常在20岁前死亡。AD遗传；两广、四川；发病率 2.19%-5.1%,30, 轻型地中海贫血,是珠蛋白突变基因与正常基因HBB的杂合子。可合成珠蛋白链，一般无任何临床症状，或有轻度贫血。3）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症： HBD、HBB缺失或突变，和链合成减少，链合成相对增加，HbF（ 2 2 )保持较高水平，无明显临床症状。,31,（2）地中海贫血的分子机制： 缺失型基因缺失（主要原因） 地贫 非缺失型基因突变地贫珠蛋白基因点突变 转录、翻译障碍；产物加工缺陷,32,减数分裂错配和不等交换,不能合成正常的珠蛋白链,编码序列、5端转录调控序列、内含子剪接信号序列、3端多聚腺苷酸附加信号序列,二、 血浆蛋白病遗传性凝血功能障碍（一）血友病A（甲型） 第VIII因子缺乏症； 抗血友病球蛋白（ antihemophilic globulin ， AHG）缺乏症。患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成 血肿，关节畸形；颅血致死。 XRXq28，1/5000（男性发病率）， 家族史，新突变占20%-30%。,33,第VIII因子基因： 巨大，26外显子（9kb）， 25内含子（177kb），2351aa； 点突变 ；插入 ； 小缺失 ；大缺失,34,35,（二）血友病B（乙型） PTC （ 血浆凝血活酶 ）缺乏症； 第IX因子缺乏症患者：似A型，出血较轻（无出血）。 发病率低。 XRXq27.1； 第IX因子基因：8外，7内，415aa,36,（三）血友病C（丙型） PTA （plasma thromboplastin antecedent:血浆凝血活酶前质）缺乏症； 第XI因子缺乏症患者：较A、B型血友病轻。发病率较低。 AR4q35.2； 15个外显子，625aa。,37,三、胶原蛋白病（collagen disease）发生方式：1、原胶原基因转录和翻译过程的 缺陷。 2、翻译后各种修饰酶缺陷。分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量20% - 30%，不溶性纤维形蛋白质，与弹性 蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成 细胞外基质，组织器官的支架。,38,胶原的结构： 三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三聚体螺旋结构原胶原分子;原胶原分子组合成原纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原蛋白分子1000个氨基酸残基，而且每条肽链都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸结构。三肽重复顺序对胶原纤 维的正常组装和分子的稳定性很重要。,39,胶原的不同类型胶原型 分子组成 组织分布 所致疾病 I 1（I）2个 皮肤、肌腱 成骨不全 2（I）1个 韧带 II 1（II）3个 透明软骨、 软骨 玻璃体 发育不全 III 1（III）3个 结缔组织、 Ehlers-Danlos 血管壁、胎盘 综合征,41,（一）Marfan综合征（Marfan syndrome，MS） 蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactyly） 全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、眼，不规则AD，发病率1/60000。 临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹层主动脉瘤-致死原因。身高体瘦，肢长，两臂伸长的长度大于身高，手指细长呈蜘蛛指（趾）样。,42,遗传机制： 原纤蛋白基因（FBN1）突变，15q21.1,200kb,65个外显子,64个内含子。点突变或缺失。如：239位密码子， G C 精氨酸 脯氨酸 重型MS 1049位密码子， G C 半胱氨酸 丝氨酸 轻型MS,43,（二）成骨不全（Osteogenesis imperfecta，OI） I型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为I、II、III、IV型。1、 I型成骨不全（OI I，蓝色巩膜综合征） 2个1（I）和1个2（I）构成I型胶原。患者 1（I）基因外显子存在缺失、插入，I型胶原成熟缺陷，其链合成减半。绝大多数AD，活婴1/30000，17q21.33。 骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色巩膜，传导性耳聋，牙畸形。重型者体矮。,44,2、 II型成骨不全（OI II） 先天性致死型成骨不全 绝大多数属AD，多数为新发生的突变。 新生儿1/60000， 17q21.33 。 点突变引起1（I）链上甘氨酸变化。 比OI I更严重，在子宫内因骨质疏松、发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。,45,四、受体蛋白病（receptor protein disease） 受体蛋白遗传性缺陷 受体蛋白膜、质、核特殊功能蛋白质 信号分子（配体）调节功能 激素（多肽类、固醇类）；神经递质； 前列腺素；免疫因子；脂蛋白等 基因突变 质、量改变 致病,46,家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） 遗传性高脂蛋白血症II型临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、 角膜环（老人环）早现、心肌梗死。 AD不完全显性；杂合子发病（1/500）； 纯合子患者严重，儿童期冠心病， 5-30岁心绞痛、心肌梗死、猝死。,47,低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）LDLR19p13.2，45kb，18外显子， 突变和缺失 受体缺陷 细胞内生物合成 获得胆固醇 的两种途径 血浆中LDL携带,48,家族性高胆固醇血症发病机理：Goldstein和Brown（20世纪70年代） LDL膜受体缺陷，不能与血浆LDL结合，携带胆固醇的LDL无法进入细胞，不能被溶酶体水解在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制HMG CoA还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，细胞内胆固醇合成增加； 血浆中LDL携带胆固醇增加； 细胞内胆固醇减少；细胞外堆积 黄色瘤、动脉硬化 冠心病、心肌梗死,血管壁沉积,49,低密度脂蛋白受体作用示意图,- 羟基- - 甲基戊二酰辅酶A还原酶 （HMG CoA reductase）,50,第二节 酶蛋白病 （enzyme protein disease） 先天性代谢缺陷，遗传性代谢病代谢紊乱 酶蛋白结构基因突变 酶蛋白结构异常或缺失 基因调控系统异常 数量增加或减少绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。遗传方式以常染色体隐性遗传多见。,51,一、酶蛋白病的发病机制 S1 S2 S3 P,E 2-3缺乏 S2 血、尿浓度增加 肾排出、降解 无毒、无危害尿黑酸尿症 （氧化酶缺乏） 有毒性、致病半乳糖血症（中间产物贮留）；E缺乏 糖原贮积症（代谢底物堆积）E缺乏 终产物P缺乏白化病（黑色素缺乏）E缺乏 旁路代谢产物增多（PKU）,52,二、 临床常见的酶蛋白病（一）苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU） 氨基酸代谢病 苯丙氨酸羟化酶 （phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏， 智力低下。 Folling（1934）尿含苯丙酮酸，命名。 Jervis（1953）发现PAH缺乏， 血苯丙氨酸常人17-100倍。 AR，发病率1/13300。,53,苯丙氨酸羟化酶PAH12q23.2，90kb，13个外显子， 12个内含子， 突变类型180多种， 20种点突变（中国人）， 如外显子7第111位密码子 CGA（精aa） TGA （终止密码）,54,苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解,（鼠臭味或霉味）,谷aa脱羧酶,5-羟色胺 脱羧酶,-氨基 丁酸,5-羟色胺（5-HT）,5-HT,神经递质,智障、痴呆,55,肤、发、眼色浅,（影响脑功能）,PKU的饮食疗法,出生PKU筛查。原则是尽早停乳（出生后三个月内），给患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类和豆类。饮食控制至少坚持到6岁，甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食。 治疗时间 早期（3周内）， 神经系统、智力正常。 6月以后，智力低下。 4-5岁，严重智力低下， 减轻癫痫发作和行为异常。,56,（二） 白化病（albinism） 氨基酸代谢病,由遗传决定的黑色素（melanin）形成障碍引起的疾病。遗传异质性。 白化病I型：酪氨酸 黑色素前体 黑色素白化病II型：酪氨酸 色素细胞 黑色素,57,酪氨酸酶缺乏,酪氨酸酶缺乏,酪氨酸透过酶缺乏,特征：全身白化，肤白皙，易灼伤，癌变； 发淡黄；眼睛视网膜无色素，虹膜 瞳孔呈淡红色， 羞明，模糊，震颤。 AR，发病率：1/20000-1/10000 ，酪氨酸酶(tyrosinase,TYR) ：11q14.3，50kb，外显子5个， 内含子4个， 点突变20余种。,58,59,（三）半乳糖血症（galactosemia）糖类代谢病特征：