临床药学

神经系统药理学,全身麻醉药镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药,胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药 胆碱受体阻断药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体阻断药,局部麻醉药,第四章 传出神经系统药理学概论,一、传出神经系统分类1. 解剖学分类,传出神经系统,自主神经系统(植物神经系统),运动神经系统,交感神经,副交感神经,心脏,腺体,骨骼肌,平滑肌,肠神经系统(ENS),植物神经与运动神经区别： 1.支配对象不同（其他/骨骼肌）； 2.植物神经需换神经元, 运动神经不换 (无神经节)； 中枢植物神经节 效应器 中枢骨骼肌 3.植物神经不受意志控制, 运动神经受意志控制。,3,2. 按递质分类 (药理学多采用此种分类方法),胆碱能神经：乙酰胆碱 (Ach) 1.运动神经2.全部自主神经的节前纤维3.副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经的节后纤维 (汗腺和骨骼肌血管舒张神经) 去甲肾上腺素能神经：去甲肾上腺素 (NA) 几乎全部交感神经节后纤维,4,二、传出神经系统的递质和受体,递质：传递神经冲动的化学物质化学传递学说的发展1921 德国科学家Loewi 的离体双蛙心灌流实验1926 证明迷走神经释放的是ACh1946 Von Euler证明拟交感胺物质为NA,5,1. 突触（Synapse）的结构和功能,自主神经节,突触间隙,节前纤维,节后纤维,突触后膜,突触前膜,定义：神经元之间或神经元与效应器之间的衔接处组成：突触前膜、突触间隙、突触后膜,6,2. 传出神经系统的主要递质,乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）去甲肾上腺素 （noradrenaline， NA）,7,合成：乙酰辅酶A+胆碱贮存：囊泡释放：胞裂外排 量子化释放消除：乙酰胆碱酯酶(AchE),乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach),Ach,胆碱+乙酸,AchE,8,去甲肾上腺素 (noradrenaline, NA),合成：酪氨酸多巴多巴胺 限速酶酪氨酸羟化酶 贮存：囊泡释放：胞裂外排 量子化释放消除： 75-90%为摄取-1 摄取-1(神经摄取): 贮存型 大部分贮存于囊泡,摄取-2 (非神经摄取): 代谢型 单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)灭活,9,3. 传出神经系统的受体,受体命名及分类受体分型、分布及效应 (掌握),肾上腺素受体,10,毒蕈碱型受体muscarinic 受体M受体,烟碱型受体nicotinic 受体N受体,乙酰胆碱受体的分型、分布及效应,M1：神经节、CNSM2：心脏、CNSM3：平滑肌、腺体、CNSM4：CNSM5：CNS,N1受体(NN受体): 神经节及中枢N2受体(NM受体): 神经肌肉接头,分型,分布,中枢（少）,平滑肌,血管、括约肌,心脏（少）,收缩,分泌增多,M受体,腺体,N1：神经节N2：神经肌肉接头,N 受体,交感、副交感神经节兴奋(复杂),骨骼肌收缩,分布及效应,N1：神经节N2：神经肌肉接头,N受体,12,肾上腺素受体的分型、分布及效应,1 2,受体,受体,123,皮肤、粘膜内脏血管平滑肌瞳孔开大肌汗腺,突触前膜,收缩,瞳孔扩大,分泌增多,负反馈,心脏,支气管、胃肠、尿道平滑肌骨骼肌血管平滑肌、冠脉突触前膜,兴奋,肾小球旁细胞,肾素分泌增多,舒张,正反馈,脂肪细胞,脂肪分解,13,突触前膜受体效应,14,多巴胺受体(dopaminergic receptor),指能选择性地与多巴胺结合的受体（DA-受体）。DA-受体可分为DA1-和DA2-两种亚型。主要分布于肾脏血管、冠状血管和肠系膜血管等部位，激动后使血管扩张(小剂量时)。目前认为DA在传出神经系统中也具有递质的功能。,(补充),15,传出神经系统受体分子机制,16,三、传出神经系统的主要生理功能,17,四、传出神经系统药物分类,1.直接作用于受体： 激动药和阻断药（拮抗药）。2.影响递质： （1）影响递质的贮存：利舍平 （2）影响递质的释放：麻黄碱 （3）影响递质的消除：抗胆碱酯酶药,作用靶点：受体和递质 药理作用：与递质相似或相反的作用,常用传出神经系统药物的分类,（一）胆碱受体激动药 1M，N受体激动药（卡巴胆碱）2M受体激动药（毛果芸香碱）3N受体激动药（烟碱）（二）抗胆碱酯酶药（新斯的明）（三）肾上腺素受体激动药1受体激动药（1）1、2受体激动药(去甲肾上腺素)（2）1受体激动药（去氧肾上腺素）（3）2受体激动药（可乐定）2、受体激动药（肾上腺素）3受体激动药（1）1、2受体激动药(异丙肾上腺素)（2）1受体激动药（多巴酚丁胺）（3）2受体激动药（沙丁胺醇）,（一）胆碱受体阻断药 1M受体阻断药 （1）非选择性M受体阻断药（阿托品） （2）M1受体阻断药（哌仑西平）2N受体阻断药 （1）NN受体阻断药（六甲双铵） （2）NM受体阻断药（琥珀胆碱,筒箭毒碱）（二）胆碱酯酶复活药(碘解磷定）（三）肾上腺素受体阻断药1.受体阻断药（1）1、2受体阻断药 短效类（酚妥拉明） 长效类（酚苄明）（2）1受体阻断药（哌唑嗪）（3）2受体阻断药（育亨宾）2受体阻断药（1）1、2受体阻断药（普萘洛尔）（2）1受体阻断药（阿替洛尔）（3）2受体阻断药（布他沙明）3. 、受体阻断药（拉贝洛尔）,拟胆碱药,定义：一类作用与Ach相似的药物。分类：1. 胆碱受体激动药 M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱（略） M胆碱受体激动药：毛果芸香碱 N胆碱受体激动药：烟碱（略） 2. 抗胆碱酯酶药 易逆性：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性：有机磷酸酯类,19,第五章 胆碱能系统激动药和阻断药,20,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,【作用机制】 直接激动M受体，产生M样作用。【药理作用】对眼和腺体作用明显 因穿透力强，分布及作用广泛，临床仅眼科使用 1. 缩瞳：瞳孔括约肌收缩 2. 降低眼内压：缩瞳前房角扩大加速房水回流 3. 调节痉挛：睫状肌收缩悬韧带松弛晶状体变凸视近物清楚,M胆碱受体激动药,21,【临床应用】1. 青光眼 特征: 眼内压升高, 视力减退, 视神经乳头凹陷 作用快(0.5h), 温和, 短暂(4-8h), 刺激性小。,【不良反应】 过量或吸收作用致M受体过度兴奋症状。,2. 虹膜炎： 与扩瞳药交替使用，防止粘连。,注： 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用,22,毒蕈碱 有毒野生蘑菇中的成分,中毒症状：M样症状解救：洗胃+阿托品,N胆碱受体激动药,烟碱 (nicotine, 尼古丁) 烟草中提取 N样作用，毒理学意义,23,Ach-胆碱酯酶复合物迅速水解酶活性恢复,抗胆碱酯酶药,【作用机制】 与AchE牢固结合，使AchE活性受抑，导致Ach堆积而产生拟胆碱作用。,易逆性抗AchE药：有临床治疗价值 新斯的明-胆碱酯酶复合物缓慢水解酶活性受抑,难逆性抗AchE药：只有毒理作用 有机磷-胆碱酯酶复合物不能自动水解酶活性 需用AchE复活药（解磷定）恢复,注：胆碱酯酶分为真性和假性两类,分类,24,易逆性抗AChE药,眼,M样作用,缩瞳,调节痉挛,平滑肌,胃肠(+),血管(-),心脏(-),较弱,腺体(+),N样作用,N2-R(+),骨骼肌(+),中枢作用,治疗量(+),高剂量(-)/麻痹,Ach,临床应用,泌尿道(+),青光眼,术后腹气胀、尿潴留,竞争性肌松药过量解救,阿尔茨海默病,药理作用,重症肌无力,26,阿尔茨海默病，又称老年性痴呆是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记 忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。目前的治疗策略是采用抗胆碱酯酶药增强中枢胆碱能神经功能如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏。,重症肌无力自身免疫性神经肌肉接头传递障碍性疾病发病机制：产生NM受体的抗体 NM受体数目减少临床症状：骨骼肌出现进行性肌无力，表现为眼睑下垂、咀嚼和吞咽困难，严重者出现呼吸肌麻痹。,27,新斯的明（neostigmine）,【药理作用】 1. 对骨骼肌兴奋作用最强 作用机制：抑制AchE 直接激动N2受体 促进运动神经末梢释放Ach 2. 对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强 3. 对心脏有一定抑制作用 4. 对腺体、眼、血管和支气管平滑肌的作用弱,【作用机制】易逆性抑制AchE，产生M和N样作用。,【体内过程】季铵盐、脂溶性低、穿透力差 口服吸收少而不规则，不易透过血脑屏障和眼角膜。,28,【 临床应用】重症肌无力：首选术后腹气胀和尿潴留阵发性室上性心动过速竞争性肌松药过量中毒,【不良反应】 过量出现胆碱能神经过度兴奋症状，并使肌无力加重。 禁用于机械性肠或泌尿道梗阻,29,毒扁豆碱（physostigmine, 依色林 eserine） 【特点】,叔胺类、脂溶性高、易透过血脑屏障和眼角膜。无直接激动N2受体作用，副作用大。临床局部用于治疗青光眼，与毛果芸香碱比较，起效快(5min)、作用强、持久(1-2d)，刺激性大。,【特点】 1.易逆性抑制中枢AchE活性 2.主要用于阿尔茨海默病 3.有肝毒性,他克林（tacrine）,30,常用抗AChE药比较,31,有机磷酸酯类 杀虫剂、化学武器,【中毒机制】难逆性抑制AchE,难逆性抗AChE药,脂溶性高，穿透力强。,【中毒表现】M样和N样症状、中枢症状。 【解救措施】 1. 清除毒物：洗胃、导泻 2. 解救药物：M受体阻断药(对症)阿托品 AchE复活药(对因)解磷定,32,胆碱受体阻断药,定义：与胆碱受体结合，产生与Ach相反作用的药物。分类：1. M胆碱受体阻断药 天然：阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱 合成：后马托品、溴丙胺太林等 2. N胆碱受体阻断药 N1受体阻断药(神经节阻断药)：略 N2受体阻断药(骨骼肌松弛药)： 除极化型(非竞争型)肌松药：琥珀胆碱 非除极化型(竞争型)肌松药：筒箭毒碱,33,一、 阿托品和阿托品类生物碱【来源】植物生物碱，提取所得的消旋莨菪碱即为阿托品,M胆碱受体阻断药,34,阿托品（atropine）,【体内过程】穿透力强，分布广泛。 【作用机制】竞争性阻断M受体【药理作用和临床应用】 与胆碱神经功能有关，靶器官敏感性差异大 依次为：腺体眼心脏平滑肌血管CNS,药理作用抑制腺体分泌唾液腺、汗腺最明显泪腺、呼吸道腺其次胃腺弱（哌仑西平强）,全身麻醉前给药流涎盗汗哌仑西平治疗胃溃疡,器官1. 腺体,临床应用,35,用途,3. 平 滑 肌,松弛内脏平滑肌胃肠平滑肌最强尿道和膀胱逼尿肌其次 输尿管和胆管作用较弱支气管、子宫作用弱,解痉缓解胃肠绞痛膀胱刺激症状胆肾绞痛合用哌替定异丙托品治疗哮喘,器官,作用,2. 眼,扩瞳：瞳孔括约肌松弛 升高眼内压：扩瞳前房角变窄阻碍房水回流 调节麻痹：睫状肌松弛悬韧带拉紧晶状体变扁平视近物模糊,虹膜睫状体炎验光配镜(儿童用)：准确测晶状体屈光度眼底检查(合成品取代),缺点:作用时间长72h,用途,5. 血管,治疗量：拮抗Ach引起的血管扩张和血压下降大剂量：扩张血管，但与M受体阻断作用无关,感染性休克：解除血管痉挛、改善微循环,器官,作用,4. 心脏,心率减慢(1mg)房室传导加快,缓慢型心律失常： 窦房阻滞、房室阻滞,6. CNS,兴奋，严重时转为抑制,7. 其他,解救有机磷酸酯类中毒,37,【不良反应】多治疗量常见：干、瞎、红、心悸、便秘等。过量时症状加重，并出现中枢兴奋现象。中毒时转为抑制，产生昏迷、呼吸麻痹。 解救：洗胃、导泻、毒扁豆碱,【禁忌症】青光眼、前列腺肥大者。,38,穿透力差，不易进入CNS。解除内脏平滑肌痉挛和血管痉挛作用似阿托品，对眼和腺体作用弱。主要用于感染性休克，内脏绞痛。,穿透力强，易进入CNS，引起CNS抑制。腺体作用强而其他作用相对较弱。主要用于麻醉前给药，晕动病和帕金森病。,【特点】,东莨菪碱（scopolamine） 洋金花来源,【特点】,山莨菪碱（anisodamine, 654-2）,39,1. 扩瞳药：后马托品和尤卡托品 作用短暂，用于扩瞳、验光及眼底检查2. 解痉药： 溴丙胺太林（普鲁本辛）：季铵类，穿透力差 口服吸收不完全，对胃肠道M-R选择性高， 用于胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛、呕吐等。 贝那替秦（胃复康）：叔胺类，穿透力强 口服易吸收，有安定作用，用于伴焦虑症溃疡病。3. 选择性M1受体阻断药：哌仑西平 用于消化性溃疡,二、 阿托品的合成代用品,40,N1受体阻断药(神经节阻断药)： 目前无有临床治疗意义而不良反应小的药物N2受体阻断药(骨骼肌松弛药)： 辅助麻醉，或用于某些特殊检查。 根据其作用方式的特点，分为： 除极化型(非竞争型)肌松药：琥珀胆碱 非除极化型(竞争型)肌松药：筒箭毒碱,N胆碱受体阻断药,41,一、除极化型肌松药（非竞争型肌松药）琥珀胆碱（Succinylcholine，Scoline，司可林),【作用机制】1. 相阻断：持久除极化阻断 与N2受体结合产生与Ach相似但较持久的除极化(即持续激动N2受体)骨骼肌先兴奋(肌束颤动)后松弛2. 相阻断：非除极化阻断,42,【特点】常先出现短时肌束颤动连续用药可产生快速耐受性由假性胆碱酯酶迅速代谢，作用时间短暂。抗胆碱酯酶药不仅不拮抗其肌松作用，反加强之。无神经节阻断作用,43,【药理作用】 肌松作用快而短暂：iv，先出现短时肌束颤动， 1min起效，2min达高峰，5min消失。 肌松顺序：颈部肩胛、腹部、四肢呼吸肌 以颈部和四肢肌肉作用最明显【临床应