合成抗菌药

第五章 合成抗菌药 第一节 喹诺酮类,概述 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。,1,第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。 第四代(90 年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。,2,体内过程 (1) 口服吸收好、血药浓度相对较高；(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大；(3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。 经肝代谢、由肾排出。,3,【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用-G-菌G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。,第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE 。,4,机制 主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶 ），而影响细菌DNA 的复制 。,DNA 回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。,拓扑异构酶：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。,一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。,5,【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。产生原因: （1）基因突变：包括：靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；主动排出系统加强，促抗菌药外排。（2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。,6,【临床应用】常用第三代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染等各种感染。,7,【不良反应】发生率仅为5%,胃肠道反应CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。,8,药物相互作用 (1)抗酸药(含多价金属离子)减少本类药F； (2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与R结合)。,9,二、常用的喹诺酮类药物（小字排）环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌 。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。,诺氟沙星 尿、肠道药浓度高，对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。,10,氧氟沙星 在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。 主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。,左氧氟沙星 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。,11,第二节 磺胺类和甲氧苄啶,一、磺胺类特点：广谱，性质稳定，可口服；化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；对流脑、鼠疫有显著疗效；与TMP合用由抑菌变为杀菌。,12,构效关系磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。,1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强；3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。,13,作用机理 磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。,14,15,应用注意:,1 .首剂加倍2 .脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓3 .禁与普鲁卡因合用 4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。,耐药性以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。,16,口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。,主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。,【体内过程】,主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。,17,【抗菌作用】 广谱。敏感菌有：lG+菌：溶链菌、肺炎球菌lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。,l磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,18,1. 全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD；2. 肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。3. 局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。,【临床应用】,19,【不良反应】 泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。,2. 过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。,预防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多饮水（3）避免长期用药，定期检查尿常规（4）采用两种以上磺胺药（5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用,（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗（2）问病人是否有过敏史,3. 造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。4. 肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。5. 其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。,20,1. 用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分：短效类（10h）:如SIZ，治疗泌尿道感染。中效类（1024h）:如SD、SMZ，用于全身感染。长效类（24h）:如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。 2. 用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP) 。3. 外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。,药物分类 ：依据口服吸收难易及应用分三类。,21,【抗菌作用】 抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。,二、甲氧苄啶（TMP）抗菌增效剂,22,【临床应用】 常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。用于敏感细菌引起的各种感染。,23,TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似；TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。联合用药减少耐药性产生。,TMP和SMZ合用可增效，为什么？,24,【不良反应】 可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验可致畸胎，孕妇禁用。,25,一、硝基呋喃类 代表药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。 呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。,第三节硝基呋喃类和硝咪唑类,呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。,26,二、硝咪唑类 目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）【临床应用】 厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。 滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。,27,(附) 抗菌药的合理应用,抗菌药是一类临床用于治疗感染性疾病的重要药物。然而，随着抗菌药物的广泛应用，特别是不合理应用和滥用，导致耐药菌日益增加，给治疗带来很大困难。因此合理应用抗菌药显得十分重要。,抗菌药物的不合理应用表现在:无指征的预防和治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误，给药途径、给药次数及疗程不合理等。,28,一、抗菌药物应用的基本原则,（一）明确病原诊断 （二）严格按照适应症选药 根据药物特点(抗菌谱、药动学特性、耐药性)、临床与细菌学诊断和体外药敏试验;,29,（三）根据患者病人全身状况（体质过敏、肝肾功能不良者予以注意,老年人及小儿等）。,1. 肾功能障碍时，避免用对肾损药物如如氨基甙类、两性霉素、万古霉素、第一代头孢菌素等，或减量或延长给药间隔h。 2. 肝功能障碍时，避免用对肝损药物如红霉素、利福平、四环素类、氯霉素、林可霉素等。,（四）制订合理方案。防止抗菌药不合理应用。 1. 病毒、发热原因不明者不用抗菌药。 2. 确定适当的剂量和疗程。 3. 避免局部用药。,30,（五）预防性应用（少数） 1. P-G用于心脏病术前; 2. 苄星青霉素用于风心病或风湿热; 3. P-G用于外伤手术，防止气性坏疽发生; 4. 灭滴灵+GM用于结肠手术，防止需氧和厌氧菌感染; 5. 预防接触性感染如流脑、结核病、白喉等。,31,二、抗菌药物的联合应用,（一）抗菌药联合应用的目的 协同作用（增效）； 减毒； 延迟或减少耐药菌出现； 扩大抗菌范围 。,32,（二）联合用药的指征 1. 病原菌未明的严重感染; 2. 单一抗菌药物不能控制的严重混合感染如心内膜炎或败血症; 3. 长期用药，细菌易产生耐药者如结核病等 4. CNS感染（流脑），合用易渗入脑组织如P-G+SD.,33,（三）联合用药产生效果 增强、相加、无关、拮抗.（四）抗菌药作用性质,可分为四大类： 1.繁殖期杀菌药，如青霉素