重症肌无力

重症肌无力,1,定 义,三个层面 病变部位骨骼肌神经肌肉接头 发病机制自身免疫 临床表现波动性全身肌肉无力，疲劳后加重，休息后改善,2,临床表现,全身骨骼肌均可受累，眼外肌受累最为多见症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其它肌群四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为主严重病者可因呼吸肌受累而呼吸困难晚期病人可出现肌萎缩,3,交替性眼睑下垂:最具特征的表现！晨轻暮重新斯的明试验 疲劳试验: i. 有眼睑下垂者凝视天花板，或有复视的患者连续作睁闭眼2-3分钟后症状明显加重。ii. 重复做咀嚼、举臂、下蹲、仰卧位抬头等动作,有诊断意义的临床现象,4,辅助检查(一)血清学检查,乙酰胆碱受体抗体（AChRAb）： 眼肌型阳性率为40-50%； 全身型为 80%- 90%； 阴性不能排除MG； 阳性是否可确诊？ 放射免疫法可，ELISA法，big NO！,5, 抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶 （MuSK）抗体部分AChRAb抗体阴性成年病人中可测到MuSK抗体；有”MuSk抗体” 的患者似乎“延髓型”无力更多见例如，面肌，喉肌和呼吸肌，肌肉萎缩更多见，对免疫抑制性药物反应不佳。,6,抗横纹肌抗体：包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。重症肌无力患者伴有胸腺瘤或病情较重且对治疗不敏感的患者此类抗体阳性率较高。,7,辅助检查(二)电生理检查,神经重复电刺激(RNS)： 3Hz低频重复电刺激可见被检肌CMAP波幅衰减10%； 10Hz高频重复电刺激可见被检肌CMAP波幅衰减30% 眼肌型为15-44%，全身型约95%。,8,辅助检查(三)纵隔CT,15%伴有胸腺瘤；60%重症肌无力患者伴有胸腺增生；20-25%胸腺瘤患者出现重症肌无力症状,9,诊断中应注意的问题,国内AChR抗体的检测仅作为参考，确诊主要依据临床和电生理的科学整合分析眼肌型MG的诊断主要依据临床、疲劳试验和新斯的明试验，电生理往往帮助不大全身型MG的诊断主要依据临床、疲劳试验、新斯的明试验，确诊需要电生理的支持胸腺异常不能作为诊断MG的必要条件,10,MG病人首诊需开具的检查,新斯的明试验AChR抗体甲状腺功能重复电刺激胸腺CT平扫,11,治疗方案部分为经验性，部分有循证医学证据治疗目标必须个体化成功的治疗需要严密的临床监测和长期随访,重症肌无力的治疗,12,对症治疗：胆碱酯酶抑制剂免疫抑制治疗 糖皮质激素 硫唑嘌呤 环磷酰胺 环孢霉素 霉酚酸酯 他克莫司（ FK506）,13,免疫调节治疗丙种球蛋白血浆置换 胸腺切除术,14,抗胆碱脂酶药物属对症治疗，没有固定治疗剂量不同肌群对其反应不一，疗效逐渐下降用药采用“滴定法”，以在最小剂量水平获得最大疗效常用药： 1.新斯的明 2.溴吡斯的明：60-120mg 3-4次/日,15,免疫治疗前注意事项早诊断、早治疗；足量、足疗程定期评估，若治疗无效或出现不可耐受的副反应，尽快停用病人对药物反应有个体差异，梯队治疗治疗决策需顾及医学、社会等多方面因素,16,糖皮质激素,递增法10-20mgQd.每1-2周增加10mg.继续增加到病情改善或1-1.5mg/kg，适合门诊病人递减法 口服强的松可从0.5-1mg/kg/d晨顿服开始，视病情变化情况调整。如病情稳定并趋好转，可维持4-16周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量。,17,大剂量冲击疗法： 甲基强的松龙使用方法为1000mg/天，连续静脉注射3天，然后改为500mg静滴2天，或者地塞米松10-20mg/天，连续静脉注射1周后改为强的松1mg/kg/d晨顿服，后逐渐减量同递减法。 *有关强的松减量没有既成指南，根据病情缓慢调整,18,注意事项: 1、治疗开始时，约48患者可能出现病情加重。此种加重多发生于治疗开始后3-5天，持续3-5天。 2、适当加用免疫抑制剂。 3、在治疗期间，为防止引起或加重应激性溃疡之可能，应加用抑酸药物。 4、应注意补钾、补钙。 5、所有肾上腺皮质激素在体内均需经肝脏转化为甲基强的松龙才发挥作用，故肝功损害的患者应选甲强龙。,19,硫唑嘌呤与糖皮质激素联合使用比单用糖皮质激素效果更好（A级推荐，类证据），单独使用硫唑嘌呤时虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素（类证据）。多于使用后4-12个月起效，6-24个月后达到最大疗效。 其使用方法为：儿童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-3次口服，可长期使用。 副作用：血象抑制，肝功能损害。,硫唑嘌呤：一线治疗药物,20,甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢菌素、霉酚酸酯,（一）适应证：主要用于一线免疫抑制药物无效或不耐受的患者 。（二）副作用：血象抑制，肝、肾功能损害；CTX还可能有脱发甚至出血性膀胱炎等。（三） 注意事项：定期检查肝、肾功能和血常规。,21,甲氨蝶呤：其使用方法为：20-50mg静脉滴注，每4天1次，连用2-4周。环磷酰胺：（B级推荐，类证据）。其使用方法为：成人1000mg静脉滴注每5天1次，200mg静脉滴注每周2-3次，或100mg/d口服，直至总量10g。环孢菌素：（B级推荐，类证据）。其使用方法为：6mg/kg/d口服12个月。,22,FK506：病例报道和小的开放性研究表明可以改善临床症状，试用于临床症状控制不好，特别是RyR抗体阳性患者（C级推荐，类证据）。针对白细胞抗原的抗体治疗：病例报道使用针对不同淋巴细胞亚群的单克隆抗体，如抗CD20抗体（美罗华）和抗CD4抗体，可以改善难治性重症肌无力患者的症状（类证据），但在推荐之前仍需更多的证据。,23,静脉注射用丙种球蛋白,主要用于病情急性进展患者、胸腺切除术前准备、以及作为辅助用药。与血浆交换疗效相同但副作用更小（A级推荐，类证据）。多于使用后10-15天起效，作用可持续约60天或更长。其使用方法为400mg/kg/d，连续静脉注射5天。,24,血浆交换,适用于短期治疗，主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段（B级推荐，类证据）通常1周内起效，持续1-3个月。血浆交换第一周隔日1次，共3次，其后每周1次。通常置换4-6次。交换量每次用健康人血浆1500ml和706代血浆500ml。需要注意的是在丙种球蛋白使用后三周内不进行血浆交换。,25,胸腺摘除,确诊胸腺瘤患者应行胸腺摘除手术，而不考虑重症肌无力的严重程度，早期手术治疗可以降低肿瘤扩散的风险（A级推荐）。 对于不伴有胸腺瘤的重症肌无力患者，轻型者（Osserman分型-a）不能从手术中获益，而相对较重患者（Osserman分型b-）特别是全身型合并乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者则可能在手术后临床症状得到改善或缓解（B级推荐，类证据）； 对于MuSK抗体阳性的重症肌无力患者，胸腺摘除手术对肌无力的疗效不佳；而对于乙酰胆碱受体抗体和MuSK抗体均为阴性的全身型重症肌无力患者，也应早期行胸腺摘除手术治疗。,26,胸腺摘除注意事项,近期疗效可能并不明显，最大疗效可能在2-5年后术后症状不改善仍应用激素及其他免疫抑制治疗术前应做好充分的内科治疗准备，要求临床症状相对稳定，以免诱发肌无力危象。必要时可先作血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击治疗。,27,治疗方法的选择,首先给予乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗；对于肌无力症状进行性加重的患者，应使用免疫抑制剂，推荐联合使用强的松和硫唑嘌呤，并加用双磷酸盐类药物或抗酸药物降低骨质疏松、胃肠道并发症；对于这一方案无效或不能耐受的患者，可以使用其他推荐的免疫抑制剂。有胸腺瘤应行胸腺摘除手术；乙酰胆碱受体抗体阳性且对乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗不敏感的全身型患者，也可考虑在发病1年内行胸腺摘除手术。,28,单纯眼肌型重症肌无力：,病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化，如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或冲击治疗。 近年来回顾性研究表明，口服糖皮质激素治疗新发的单纯眼肌型患者，可以明显改善眼部症状，并有效地预防向全身型转化，但目前仍然缺乏前瞻性随机对照的研究结果。,29,全身型重症肌无力：,在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，联合使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤或环孢菌素等免疫抑制剂治疗。部分全身型患者需要甲基强的松龙冲击治疗，其中有部分患者在冲击过程中病情出现一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开，因此在治疗过程中要严密观察病情变化。经甲基强的松龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。,30,特殊人群的重症肌无力患者药物选择,老年患者：多数伴有胸腺瘤，少数伴有胸腺增生。在药物治疗时应注意患者是否有骨质疏松、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及心动过缓等情况。育龄和妊娠患者：部分育龄期患者怀孕后症状缓解，也有报道怀孕后重症肌无力症状加重。怀孕期间仍需继续使用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等药物，这些药物有可能会影响胚胎的正常发育。 婴幼儿患者：单纯眼肌型患儿一般单独使用胆碱酯酶抑制剂可以控制症状，若疗效不满意时可考虑短期使用糖皮质激素。因考虑对血象及骨髓的抑制作用，通常不主张使用免疫抑制剂。,31,药物治疗注意事项, 激素类药物慎用：糖皮质激素和甲状腺素可暂时加重重症肌无力症状，使用时须密切观察，必要时需相应调节胆碱酯酶抑制剂的剂量。 禁用的抗感染药物包括：链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉