恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病床诊疗专家共识

恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识解读*医院,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,江泽飞 于世英 等执笔孙燕 院士指导,主要内容,恶性肿瘤骨转移概述,恶性肿瘤尸检的骨转移发生率,约80的骨转移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起,骨转移的临床特征,通常为多发转移单发转移者仅占10转移部位：多发生在中轴骨，如脊椎和骨盆，约占80其次是肋骨、股骨、肱骨生存期：中位OS：312月不等影响预后因素：原发肿瘤部位、KPS、有无伴发内脏转移、有无高钙血症、年龄等,Mizumoto M, et al. IJROBP 2011.,骨转移的疗效评价,FDA:骨相关事件（Skeletal Related Event, SRE）是恶性肿瘤骨转移的疗效评价标准SREs几乎涵盖了骨转移可能引发的客观、可评价的所有关键事件,John R, et al. Journal of Clinical Oncology, 2003.,SRE的定义,1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky DJ, et al. J Orthop Trauma. 2004;3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004.,骨相关事件,严重影响生活质量,Skeleltal related event (SRE),骨转移的诊断,检查方法,骨转移筛查及检查方法的主要依据 影像学检查,ECT,X线,CT,MRI,PET-CT,骨活检,骨代谢生化指标,ECT（放射性核素全身骨显像）,恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法不作为确诊依据诊断效能：敏感性： 62%98%假阴性率：3%8%特异性： 67%70%假阳性率：3340%,X线/CT/MRI,X线,CT,MRI,骨转移诊断的最基本、最主要的方法敏感度低，仅4450,骨转移诊断敏感度高特异度较高,骨转移诊断敏感性和特异性均较高敏感性：82%-100%特异性：73%-100%,注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR不是判断骨破坏的最可靠方法，因此专家组对MR用于骨转移确诊检查尚存在争议。,PET-CT扫描,可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤 敏感性：62100；特异性：96100,活检,组织病理学或细胞病理学检查是确诊骨转移的可靠方法,骨代谢生化指标,已显示一定的应用前景 目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法,其它方法,恶性肿瘤骨转移的诊断流程,骨ECT （骨痛、骨折、高钙血或常规检查）,X线/CT/MRI (骨扫描异常),骨转移,常规检查：,血常规、肌酐、血钙、肝肾功能及生化指标- 胸、腹、骨盆影像学检查,骨转移的治疗,建立科学合理的骨转移综合诊疗体系,外科手术,放射治疗,分子靶向治疗,化学治疗,内分泌治疗,双磷酸盐类,治疗总则,目标：缓解疼痛，恢复功能 防止或延缓骨相关事件 （预防首次和再次SRE）,方案：个体化综合治疗,改善生活质量,首要目标,对症支持治疗,双膦酸盐治疗,外科手术,止痛药物治疗,放射治疗,抗肿瘤治疗,治疗手段,骨转移的治疗手段,止痛药物治疗,癌症疼痛药物止痛治疗原则：口服及无创途径给药按阶梯给药按时给药个体化给药注意具体细节止痛药物选择：轻度疼痛（13分）: 非甾体类抗炎镇痛药辅助药物中度疼痛（46分）：阿片类止痛药非甾体类抗炎镇痛药辅助药物重度疼痛（710分）：强阿片类止痛药非甾体类抗炎镇痛药辅助药物,外科治疗适应症,负重长管状骨内固定的适应证：即将发生骨折已发生骨折病变直径 2.5 cm病变 50% 皮质完全溶骨负重下疼痛放疗后疼痛,脊柱转移癌的适应症：神经功能受损脊柱不稳定即将发生骨折疼痛骨盆转移癌的适应症：髋臼即将或已发生病理骨折顽固性疼痛对侧即将发生骨折而需外科治疗,高度恶性侵袭性原发肿瘤预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期很短经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转全身多发骨破坏涉及多器官转移全身一般条件差，有手术禁忌症,外科治疗禁忌症,放射治疗,作用机理：抑制或杀死肿瘤细胞，使胶原蛋白合成增加产生大量血管纤维基质成骨细胞活性增加，形成新骨溶骨性病变发生再钙化一般在放疗后3-6周开始，高峰在2-3月,放疗的疗效,放疗缓解骨痛的疗效：PR+CR：5988%CR：2050对于骨痛缓解者，5570的患者不会在原治疗区域复发尚无明确证据证实骨痛缓解率与病理类型相关放疗显效时间：约50的骨痛在放疗开始后12周内出现缓解约90的疼痛在3月内达到缓解放疗显效前仍需使用止痛药物治疗,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2010年版）,外照射,体外照射：骨转移放射治疗的首选方法适应证：有疼痛症状的骨转移灶脊髓压迫症选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）常用剂量及分割方式： 3000 cGy / 10F 2000 cGy / 5F 800 cGy / 1F,内照射,放射核素治疗：属于全身治疗非首选治疗手段主要用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等适应证：酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛骨转移患者注意事项：发生严重骨髓抑制（血小板下降）的风险较高，且恢复较慢 (约12周),双膦酸盐的应用,双膦酸盐的机理,机理：抑制破骨细胞介导的骨吸收作用直接改变破骨细胞的形态学,干扰破骨细胞功能在骨表面形成一个浓度梯度,干扰其他细胞对破骨细胞的激活改变骨基质的活性,双膦酸盐的疗效,双膦酸盐治疗骨转移和骨痛，效果明显，可减少3050SRE的发生长期用药安全性好不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药,骨转移治疗：双膦酸盐的适应症,证据水平 推荐级别 推荐,治疗骨转移疼痛：降低骨相关事件：治疗高钙血症：,III,AAA,共识推荐共识推荐共识推荐,常用双膦酸盐分类及使用方法,不含氮类口服&静脉,含氮类静脉,氯膦酸盐（固令）1500mg iv 4h1600mg 1/d,帕米膦酸盐60/90 mg iv,伊班膦酸盐6 mg iv,唑来膦酸盐4 mg iv,Bisphosphonates: Indications,共识观点：何时使用双膦酸盐,共识观点：双磷酸盐使用时间,开始用药时间： 确诊为骨转移即开始应用,持续用药时间： 建议持续用药6个月以上,停药指征： 出现不能耐受的不良反应,示例：乳腺癌骨转移专家共识,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐药物选择：,目前临床应用的双膦酸盐体外活性差异很大，但临床疗效相似。,帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析,Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 25, 2010 Vol.14, No.26,帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析,Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 25, 2010 Vol.14, No.26,帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析,结论：帕米膦酸二钠组与唑来膦酸组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效率无显著性差异,Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 25, 2010 Vol.14, No.26,唑来膦酸和帕米膦酸二钠治疗乳腺癌骨转移或多发性骨髓瘤骨病的期、随机对照研究,结论：帕米膦酸二钠与唑来膦酸减少骨相关事件无显著性差异,Rosen LS et al. Cancer J 2001;7:377-387,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐药物选择：,关注双膦酸盐的不良反应，特别需要关注肾安全和颌骨坏死的风险,骨转移治疗：双膦酸盐的不良反应,流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）低磷血症（无明显临床症状）肾功能不良（监测肾功能）下颌骨坏死（唯一不可逆副反应，保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）,双膦酸盐类药物主要不良反应的可能机制,1、中国医药报，第B04；2011-02-22；2、Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23;3、房桂珍，李为民，刘东刚。双膦酸盐类药物引起的下颌骨坏死。中国肿瘤临床。2007.34（18）,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐药物选择：,个体化的治疗原则： 建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、患者意愿选择药物及给药途径。,恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识，P18,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐药物选择：,尽管所有的双膦酸盐都存在严重不良反应风 险，但每个品种 出现风险的 概率并不相同。,SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐药物选择：,尽管所有的双膦酸盐都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。,SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日,双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.,Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23;,双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.,1、在治疗骨转移的临床试验中，使用唑来膦酸的病人有9%-15%出现了肾功能减退;2、FDA不良事件报告系统2001年8月到2003年3月唑来膦酸引起的肾功能衰竭72例，有27例需要透析治疗，且已有18人死亡，发生时间1-242天，给药次数1-7次。,2003年FDA1,1、加拿大卫生部警告唑来膦酸导致肾衰竭的危险；2、要 求患者在使用任何一种剂量 的唑来膦酸之前 ，医生应对其进行肾功能检 查 。对 于存在 严 重 肾功 能不 全 的患者 不 建议使 用。,2005年加拿大卫生部2,1、Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23;2、 Chinese Journal of Pharamacovigilance 2006年1月第3卷第1期（总第7期）。,双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.,1、唑来膦酸比其他栓磷酸盐类产生更多肾损害和肾衰竭；2、尽管唑来膦酸导致肾功能恶化通常表现为急性发作，但多数情况下并不与药物输注速度相关。,2010年澳大利亚不良反应咨询委员会3,1、使用双膦酸盐药物时应关注患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生；2、尽管所有的双膦酸盐都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。,2011年SFDA4,3、中国医学论坛报（2010年）；4、SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日。,Ali SM, Esteva FJ, Hortobagyi G. J Clin Oncol. 2001. Guarneri et al, The Oncologist, 2005,帕米膦酸和唑来膦酸两年安全性对比,表明：使用唑来膦酸对肾脏的影响高于帕米膦酸,唑来膦酸与帕米膦酸对肾功能的影响,乳腺癌患者双膦酸盐治疗的回顾性比较研究,共总结了3340例患者,其中唑来膦酸组312例,帕米膦酸组166例,未用双膦酸盐组2862例。肾损害定义为肾小球率过滤(GFR)下降25%单变量分析结果显示,唑来膦酸组和帕米膦酸组患者发生肾损害较未用双膦酸盐组显著增多 唑来膦酸组平均每人每年肾损害事件数多于帕米膦酸组(P=0.0194),2006美国临床肿瘤学会,仁怡对比唑来膦酸肾安全性优势（说明书）,1、Data on file , NOVARTIS2、Data on file ,NJCTTQ,双膦酸盐类药物根据肾功能进行的使用方法的调整1、2,结论：帕米膦酸二钠较其他高活性双膦酸盐肾安全性好,1、 Ann Oncol 2009;20:1303-17; 2、 恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识，P90,是唯一不可逆的不良反应，长期使用双膦酸盐治疗的发生率为1%左右；具体机制目前不详，各种双膦酸盐发生下颌骨坏死的比例不同，目前唑来膦酸报道最多，可能与双膦酸盐的活性强度有关，活性强的发生颌骨坏死的时间也相对越短；应该在使用双膦酸盐治疗前进行牙科的评估和治疗，一旦开始了持续的双膦酸盐治疗，应定期进行口腔检查。,双膦酸盐类药物的使用需警惕颌骨坏死的风险.,在颚骨坏死患者的多发性骨髓瘤治疗中唑来膦酸治疗后增加颚骨坏死风险,根据双膦酸盐用药时间骨坏死的发生率,血液学杂志 2006,ZolePamiIbanPami+ZoleZole+IbanPami+IbanChlon+ZoleResi+Zole,71061600,86322603211,4.5-1234.9-854.5-1055-219.4-12316-51N/AN/A,6-606-707-209-10615-4512-20N/AN/A,颌骨坏死Yes No,用药时间 （月）,用药次数 （次）,双膦酸盐相关性颌骨坏死,Meletio s A,Haematologica 2006;91:969-971,双膦酸盐用于多发性骨髓瘤患者：唑来膦酸增加颌骨坏死的风险,结论：单独使用唑来膦酸组可能产生的颌骨坏死风险（ONJ）显著高于单独使用帕米膦酸组/帕米膦酸联合唑来膦酸以及唑来膦酸联合伊班膦酸组,Meletio s A,Haematologica 2006;91:969-971,临床疗效,双膦酸盐应满足多种临床治疗需求,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐药物选择1、2、3、4、5、6：,对于以下肾损害和颌骨坏死风险大及需剂量调整的患者，选用风险低剂量灵活的双 膦酸盐比如：帕米膦酸1、双膦酸盐循环治疗的患者（乳腺癌、多发性骨髓瘤、 前列 腺癌等）；2、 70岁以上的老年患者；3、使用有肾毒性药物的患者（顺铂等）；4、高钙血症患者；,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐药物选择1、2、3、4、5、6：,对于以下肾损害和颌骨坏死风险大及需剂量调整的患者，选用低风险剂量灵活的双 膦酸盐比如：帕米膦酸5、肾功能不全的患者；6、维持治疗期及临床疗效不显著的患者等,1、Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23;2、 Chinese Journal of Pharamacovigilance 2006年1月第3卷第1期（总第7期）；3、中国医学论坛报（2010年）；4、SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日；5、Meletio s A,Haematologica 2006;91:969-971；6、TONI IBRAHIM,aFRANCESCA BARBANTI,bGIANLUCA GIORGIO-MARRANO,b、et al.Osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: a retrospective study. Oncologist. 2008 Mar;13(3):330-6.,双膦酸盐类药物治疗的演变,二十一世纪,恶性肿瘤骨转移治疗,预防骨转移,保持骨密度,双膦酸盐类药物的抗肿瘤作用,- 抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附 - 诱导肿瘤细胞系凋亡 (乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌) -抑制肿瘤细胞分泌破骨细胞生长因子 -抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用,氯磷酸二钠用于乳腺癌预防治疗的前瞻性研究,Breast Cancer Research 2006,8:R13 Cdoi:10,1186/bcr1384,氯磷酸二钠显著降低骨转移发生率,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0,1,2,3,4,5,无事件生存率,2年期间减少骨转移发生风险45%HR=0.546(0.312,0.954)P=0.031,2-5年期间减少骨转移发生风险31%HR=0.692(0.484,0.990)P=0.043,时间（年）,Breast Cancer Research 2006,8:R13 Cdoi:10,1186/bcr1384,氯磷酸二钠显著提高总体生存减少23%死亡,时间（年）,Breast Cancer Research 2006,8:R13 Cdoi:10,1186/bcr1384,女性乳腺癌患者骨转移的发生率,骨转移发生率,Lipton et al., Cancer 2000,Lipton et al., Cancer 2000,帕米膦酸对绝经前女性乳腺癌患者骨转移的作用,(中位总生存期 n=202),与安慰剂比较，患者使用帕米膦酸二钠后中位生存期显著延长,0,12,24,36,48,60,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,帕米膦酸盐对绝经前女性乳腺癌患者骨转移作用显著,总生存数 (months),安慰剂,Pamidronate,P = 0.005,(总生存期n=202),生存率,Lipton et al., Cancer 2000,双膦酸盐近年询证医学动向,恶性