糖尿病(PPT课件)

疑难病例讨论 重庆医科大学附属第二医院内分泌科,CASE,男性，66岁，因“口干多饮2月余，加重伴乏力8天”入院。现病史：2月前无诱因出现多饮、多尿，上述症状逐渐加重，并伴恶心、呕吐，于“鄂州市中心医院”就诊，查“随机血糖33.3mmol/L，血气PH7.12，尿酮+,空腹C肽0.026nmol/l，餐后2小时C肽0.032nmol/l”，诊断为“1型糖尿病酮症酸中毒”，经降糖、补液等治疗后病情好转，出院后予以“甘舒霖R 10iu-8iu-9iu，甘精胰岛素 22iu qn ，阿卡波糖50mg tid ”治疗，空腹血糖7-15mmol/l，餐后两小时血糖14-25mmol/l。8天前，无明显诱因出现乏力，伴咳嗽、咳黄色脓痰，于院外予以”头孢“静滴，病情未见好转，为进一步收入我科。,既往史：有高血压病史20年，最高血压达160/90mmHg，平时长期服用“非洛地平片2.5mg、厄贝沙坦氢氯噻嗪片 150/12.5mg qd”血压控制尚可。个人史：20年吸烟史，约60支/天，已戒烟3月；饮酒史20年，约酒精100g/天，余无特殊。家族史：否认糖尿病家族史。,体格检查：T 36.7，P 97次/分，BP 129/92mmHg,BMI:21.9 Kg/m2 身高：176cm，体重：68kg 右侧扁桃体可见I度肿大，未见脓性分泌物，双下肺可闻细湿罗音，以左下肺为主，心界增大，心律齐，未闻及杂音，肝脾未扪及，肾区无叩痛，双下肢未见水肿，足背动脉搏动可扪及。,辅助检查： 入院时随机血糖High，静脉血糖 32.44mmol/L血酮：3.4mmol/l血气分析：PH:7.38，PCO2 37mmHg，PO2 71mmHg，BE -3.2 mmol/l，HCO3- 21.9mmol/l电解质： 钾 5.44 mmol/l，钠 126.9 mmol/l，钙2.38mmol/l乳酸2.0mmol/l血图：Hb 134g/l，WBC 8.02109/L，N% 70.3%，N 5.63109/L，超敏C反应蛋白 5mg/L，C反应蛋白 17.73mg/L。尿分析：酸碱度 5.0 （5.5-5.7） 尿糖（GLU） +3 酮体 +2,辅助检查： 糖化血红蛋白：10.0%入院第2天：空腹胰岛素 3.33uU/ml（4.00-16.80），空腹 C-肽ICA IAAIA-2A；,体液免疫 （二）,其他一些少见胰岛自身抗体，如CPH-Ab等，对LADA的诊断有一定价值，但尚未完全明确；非胰岛细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性率较高，但对LADA的诊断无特异性；LADA作为一特殊类型的糖尿病，自身抗体参与的免疫反应与经典T1DM不尽相同。如LADA自身抗体阳性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，抗体又多以短暂、波动、低水平滴度等方式存在，从而反映细胞损伤呈缓慢进展过程。,胰岛细胞抗体诊断LADA比较,GAD-Ab,与细胞缓慢损伤相关性更好、出现早、持续时间长、年龄跨度大、阳性率高、检测方便；GAD-Ab预测胰岛功能与受试对象发病年龄、抗体浓度及识别表位等因素相关；对60u/L时预见性最好，2060u/L次之，0.3为“LADA-1型”； 2、0.3GAD-Ab滴度0.05，定义为“LADA-2型“。,细胞免疫,LADA患者体内活跃着细胞介导的自身免疫反应，评价胰岛自身抗原特异性T细胞反应将非常有助于LADA的诊断;目前主张在抗体筛查的基础上，对临床疑诊LADA但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞免疫学方面的检测，以进一步提高诊断的敏感性。,当前LADA的诊断标准,1. 成年人起病（30岁）; 2. 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗;3. 胰岛自身抗体阳性。 胰岛自身抗体作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病；而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病鉴别。,1,临床初诊T2DM患者,GAD-Ab和ICA检测,任意一种或以上抗体阳性,二者均阴性,诊断LADA,CPH-Ab/IA2-A/IAA检测,任意一种或以上抗体阳性,三者均阴性,检测PBMC对胰岛相关抗原的增殖反应,阳性反应,阴性反应,胰岛放射性核素扫描,有胰岛炎,无胰岛炎,排除线粒体基因突变糖尿病及MODY,诊断T2DM,综合患者病情，患者抗体相关检查未全部完善，仅完善了IAA及GAD，同时由于LADA糖尿病的特点（免疫破环并非持续进行，而可能处于发生和停止两种状态的动态转化过程中，导致细胞的免疫损伤以扭曲、反复的方式进行。同时LADA自身抗体的阳性率和平均滴度均低于T1DM，抗体又多以短暂、波动和低滴度等方式存在，从而使细胞的损伤呈缓慢进展过程）。 可能存在抗体检查可能存在“蜜月期”，需多次检查进一步协助诊治。,下面简单介绍一下患者糖尿病的临床分期： 脆性糖尿病,“脆性糖尿病”的概念,“脆性”的含义是指病情极不稳定，血糖忽高忽低，难以控制。 “脆性糖尿病”又称“不稳定型糖尿病”，是指病情极不稳定、血糖波动范围大且难以控制的糖尿病。以往大多将“脆性糖尿病”归于1型糖尿病，而事实上，“脆性糖尿病”也可见于某些胰岛功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，它具有血糖昼夜波动大，病情极不稳定、不易控制，容易发生酮症酸中毒和低血糖两极分化现象的特点。 “脆性糖尿病”不是糖尿病的一个新类型，而是根据期临床特点来命名的。,脆性糖尿病的临床表现,临床上，脆性糖尿病主要呈现三大特点：1）脆性糖尿病约占1型糖尿病病人的5%，这种病人大多比较消瘦、营养不良，胰岛功能极差或完全衰竭；2）患者病情极不稳定，即便是在饮食量、运动量和胰岛素剂量不变的情况下，血糖也会出现没有缘由的显著波动，特别容易发生低血糖、酮症酸中毒、甚至昏迷；,3）与一般糖尿病人不同，这种病人对胰岛素注射剂量的调节十分敏感。当血糖升高时，稍稍增加一点胰岛素注射剂量（例如2个单位）就发生低血糖，而血糖下降时，稍稍减少一点胰岛素剂量，血糖又明显升高，因此，治疗难度甚大。,脆性糖尿病的诊断,目前尚无统一标准。实用内分泌学第2版中提出的标准： 在连续数月保持进食量、运动量及胰岛素用法及用量恒定的情况下，仍出现以下情况：1、非同日空腹血糖（FPG）波动5.55mmol/L（100mg/dl）以上2、日内血糖变动幅度达11.1mmol/L （200mg/dl）以上，无明确诱因（须除外Somogyi效应及黎明现象）,3、每日尿糖排出3.0克以上4、不能预期的低血糖发作5、频繁出现尿酮体阳性,脆性糖尿病的可能机理,目前认为主要是由于病人胰岛功能完全衰竭致使内源性胰岛素极度匮乏，另外，病人往往同时伴随胰腺细胞功能（即分泌胰高血糖素的能力）降低，如此以来，病人的血糖调控完全依赖于外源性胰岛素，而不受自身血糖浓度的反馈调节。,由于外源性胰岛素在药代动力学上（主要指药物吸收、分布、作用高峰以及代谢清除等等）与生理性胰岛素分泌有明显差别，加之患者自身缺乏有效的辅助调节功能，致使其血糖极不稳定，波动性显著增加。,此外，肾上腺和自主神经系统对低血糖的反应（即分泌肾上腺激素、去甲肾上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易发生低血糖及血糖波动的一个重要原因。 血糖脆性增加不能以胰岛素用量过大引起低血糖发作，继而发生反跳性血糖升高来解释。,为什么加用罗格列酮后患者血糖控制较好，下面我们从罗格列酮的作用机制来解释其原理？,1、增强胰岛素调控 型糖尿病由于细胞受损，导致其分泌的胰岛素不足以有效促进机体组织吸收利用血液中的葡萄糖，以及抑制机体组织的多糖水解。 TZDs是氧化物酶体增长因子活化受体激动剂，能高效激动活化过氧化物酶体增殖因子活化受体PPAR-7。研究表明TZDs为PPAR一7配体。通常情况下PPAR-7元配体，而是与维甲酸X形成异二聚体(RXR)，此时没有调控转录活性。,当p细胞有配体TZDs存在时，其与PPAR一7结合。使PPAR-7立体空间结构发生变化，与维甲酸x形成的异二聚体解离。解离后PPAR一7激活，可启动细胞中多个调控葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。这些基因包括胰岛素受体底物一2(IRS2)及葡萄糖转运子一4(GluT一4)，这样就可以增加葡萄糖的敏感性。,2、保护胰岛细胞 糖尿病病情加重主要由于胰岛细胞功能的逐步持续衰竭。在此阶段进行TZDs干预，胰岛细胞分泌胰岛素明显恢复，说明TZDs阻止了口细胞的衰退，延缓型糖尿病的发生与发展。 其作用机理为：TZDs可以提高胰岛素敏感性，减弱胰岛素抵抗，调控糖代谢而使血糖下降，从而减轻因血糖升高而引起的葡萄糖对胰岛p细胞的毒性作用。,另外，体内甘油三酯和游离脂肪酸过多会损害胰岛细胞，TZDs能够有效减少甘油三酯和游离脂肪酸浓度，减轻其对胰岛细胞的脂毒性作用，有利于细胞自动功能修复，发挥对胰岛细胞的直接保护作用。美国前瞻性糖尿病预防研究(DPP)结果显示，曲格列酮干预IGT一年后较安慰组型糖尿病的发病率减少75c”。,一项大型临