中药提取洁净厂房净化消毒再验证报告

名称中药提取洁净厂房净化消毒再验证报告编号再验证目录1引言11概述12中药车间提取工段净化空调系统空气处理基本流程图13再验证目的2主要依据标准及参考资料3空调系统完好性检查、文件资料检查、仪器仪表检查、人员培训检查确认31文件资料检查与确认32仪器、仪表校准情况33空调机组完好性检查确认34高效过滤器的漏风检查确认35人员培训确认4运行确认41风速、风量及换气次数测定42压差检查43温湿度测定44照度测定5性能确认51洁净度测定52臭氧消毒效果的再验证53微生物挑战性实验54臭氧消毒周期确认55生产结束空调系统自净时间确定6偏差处理7后期监控及日常维护71净化空调系统后期监控72净化空调系统日常维护73定期回顾8再验证情况9验证分析与评价中药提取洁净厂房净化消毒再验证报告1引言11概述111中药车间提取工段的洁净厂房布局划分为二更、容器具清洗间、收膏间、容器具存放间，总面积为1375M2，总体积为3691M3（含送回风管体积约106M3），洁净级别为D级，采用空调净化系统对环境进行净化处理和温湿度调节，安装时间2006年12月，送风量为880M3/H。112该净化系统由空调箱、风机、初中效及高效过滤器、柜式空调器、风管等组成，具有空气除尘过滤、温湿度调节的功能；该系统自安装验证合格后投入使用至今，执行中药提取收膏间净化空调及厂房消毒操作程序对空调系统进行操作，按相关规定定期对初、中效过滤器进行清洗，确保系统正常运行，采用移动式臭氧发生器配合紫外灯辅助消毒的方式，于日常生产过程中对洁净区进行消毒，满足日常生产的需要。113现验证周期已到,为确认该生产线空调净化系统净化能力及臭氧和紫外灯消毒效果能够继续满足保证D级洁净区的空气尘埃粒子、微生物限度及环境温湿度等达到产品生产环境要求，必须对该系统实施再验证。12中药车间提取工段净化空调系统空气处理基本流程图初效过高效过滤器滤风机中效过滤器器13再验证目的131检查并确认本系统验证所需的文件资料及设备资料齐全，符合GMP文件管理要求。132通过对该空调净化系统主体结构、送回风管道使用状态，高效过滤器检漏试验、运行（温湿度、压差检查等）等各项参数检查，确认该系统的整体完好性。133通过尘埃粒子测试、沉降菌及及浮游菌和表面微生物测试，确认净化消毒效果能否符合生产工艺要求。134通过对洁净区臭氧消毒过程中臭氧浓度的时间和空间分布测试结果，确认达到规定的消毒空调机新风送风洁净区压差计回风温湿度计温湿度计浓度时所需要的时间，同时对消毒后沉降菌连续跟踪监测，确定消毒周期内能够保证洁净区域微生物限度要求。2主要依据标准及参考资料依据2010版药品生产质量管理规范及附录，参考2003版药品生产验证指南等。D级洁净区洁净度级别检查项目静态动态空气流速M/S035换气次数（次/H）1505UM3520000尘埃粒子数（个）5M29000沉降菌（个/皿）100浮游菌（个/M）200表面微生物（个/碟）50温度（）1826相对湿度（）3065照度（LX）3003空调系统完好性检查，包括文件资料检查确认、仪器仪表校准、人员培训效果确认等，确认步骤如下31文件资料检查与确认收集本次验证所需的文件资料应管理完好，符合GMP对文件系统的管理要求，存放于相应位置，能够满足本次验证需要，检查确认内容如下文件资料名称检查标准文件编号存放地点检查结果中药提取收膏间净化空调及厂房消毒操作程序人员进出洁净区操作程序人员培训管理程序洁净区清洁、消毒操作程序照度计使用、维护及保养操作程序尘埃粒子测试操作程序（1）资料文件应完好（2）符合GMP对文件的管理要求尘埃粒子计数器使用、维护及保养操作程序臭氧浓度检测操作程序气体检测仪使用、维护及保养操作程序沉降菌测试操作程序浮游菌测试操作程序JYQIV型浮游细菌采样器使用、维护及保养操作程序FLA1型风量仪使用、维护及保养操作程序组合式风速、压力及温湿度测定仪使用、维护及保养操作程序洁净室（区）监测管理程序偏差处理管理程序检查人检查日期结论32仪器、仪表校准情况对设备在线配备的仪表及验证所需的检测仪器等进行校准或检查确认，确认其应经过校准或在校准周期内，满足本次验证需要，确认内容如下321检测仪器确认记录名称编号型号数量生产厂家验证用途校准周期校准时间校准单位微压计风量仪尘埃粒子计数器温湿度计照度计臭氧浓度测试仪臭氧检查报警控制器浮游细菌采样器检查人检查日期结论322设备在线仪表校准及检查确认记录位置名称编号型号测量范围数量校准周期校准时间校准单位（人）空调机组一更工具存放收膏间检查人检查日期结论33空调机组完好性检查确认即对厂房建筑、空调设备、高效过滤器、送风管、回风管等的完整性及连接密封情况、风管及保温材料材质、包扎、内外清洁等进行了检查，其结果应符合检查标准要求。具体检查情况如下检查项目检查标准检查结果1彩钢板隔断及吊顶应光滑、无脱落、无裂缝、无死角；2墙与墙、墙与地、墙与顶连接应制成半径5CM的弧形且完好；3所有缝隙应经密封胶处理，无死角；4地面应平整、光滑、无积水；5工艺布局应符合工艺流程，减少交叉和迂回；6照明灯具应完好，且易于清洗、消毒、无死角；厂房建筑完好性检查7公用介质管线连接完好。1风管材质应为镀锌钢板，表面无腐蚀；2风管保温为难燃聚苯乙烯保温材料；包扎完好；风管完好性检查3风管阀门应开启灵活、可靠，无锈蚀。1空调箱应无尘、无杂物、无锈蚀、无泄漏和无油污，检修孔易拆装，不漏风；2初、中效过滤器材质为无纺布，中效过滤器采用多层折叠式安装，接缝处应密封；3中效过滤器前后安装压差计，压差管应畅通、严密、无变形和裂缝；满足使用要求；空调机组完好性检查4主机的安装应完好、接线正确。高效过滤器完好性检查重新进行完好性实验测试，应符合规定的标准要求。高效送风口完好性检查应安装不锈钢散流板导流且完好。1可调风量单面铝合金格栅窗表面无损坏；2用以防止异物进入回风管路中的过滤网无破损；回风百叶窗完好性检查3手动调节阀门开关灵活，可以调节控制回风量。新风口完好性检查新风口管路安装牢固，表面无锈蚀，阀门开关灵活。仪器、仪表完好性检查各区域及设备安装的压差计、温湿度计均应经过专业机构或人员校验合格。检查人检查日期结论34高效过滤器的漏风检查确认按尘埃粒子测试操作程序进行高效漏风检查。操作方法将粒子计数器置于巡检档，使采样口距离风口板下游23CM处，以约5CM/S的速度移动，重点对死角及边缘处进行检查（如示意图）。如读数累计增长突然增快时，重复检查3次。如发现边缘泄漏，即时调整紧固件或更换密封垫，至无泄漏；如属高效过滤器本身缺陷，须更换高效过滤器，更换重新安装后应再检测至合格。备注高效过滤器漏风检测时检测点示意图高效边框检查内容及结果如下房间名称高效序号检查情况处理情况结果二更NT2容器具清洗间NT3容器具存放间NT4收膏间NT5检查人检查日期结论35人员培训确认351确认所有涉及人员经过必要的空调系统操作、维修人员进行结构原理、性能、操作、维修、故障排除等知识的培训；所有与空调系统完好性检查、运行及性能测试涉及人员须进行相关知识培训。352可接受标准所有涉及人员经过必要的培训，培训内容及效果评估见附件（一）。4运行确认空调净化系统整体机组完好性检查确认合格后，第二日操作人员执行中药提取收膏间净化空调及厂房消毒操作程序开启净化空调机组，调整相关参数，并开启洁净室照明，20分钟后，开始对整体运行情况进行测定风速、风量及换气次数测定、压差测定、温湿度测定以及对净化厂房内各房间的照度进行测定，应符合相关规定要求。41风速、风量及换气次数测定在高效过滤器下，采用风量仪执行FLA1型风量仪使用、维护及保养操作程序测试风量，所有高效过滤器送风口的风速应035M/S，根据风速、风量，再根据净化区域的体积折算出换气次数。计算公式如下风量（M3/H）换气次数房间总体积（M3）合格标准（1）净化区所有经高效过滤器过滤后的风速均应035M/S，（2）换气次数15次/H。（3）对各净化房间风速测定数据进行统计分析，如出现偏差（经高效过滤器过滤后的风速035M/S，换气次数15次/H等）应及时查找原因，根据实际情况进行调整至各数据符合要求。风速、风量及换气次数检查记录房间名称房间编号高效序号房间体积（M3）高效面积（M2）平均风速（M/S）风量（M3/H换气次数结果判定二更容器具清洗间容器具存放间收膏间检查人检查日期结论42压差检查测试前关闭洁净室所有的门，使用微压计测定有压差梯度的房间压差，保持洁净区与非洁净区之间的压差不低于10PA，必要时相同洁净度，等级功能不同的操作房间也应保持适当的压差梯度（静压差大于5PA）。通过检测结果（测试二次）确定整个洁净区房间压差始终处于受控状态，静压差检测不合格的房间，协同设备管理人员一起及时查找原因并整改，整改后的静压差必须符合要求。压差测定内容及结果见下表跨越区间压差表位置高级别区域级别标准测试时间实测值一更二更D级5PA工具存放容器具清洗间D级10PA工具存放收膏间D级10PA检查人检查日期结论43温湿度测定测试前关闭洁净室所有的门，使用校准合格的485型温湿度计测定空调系统送、回风口及各房间温湿度，各房间测量点均应距墙壁表面大于05M，距地面08M，并避开送、回风口处；通过检测结果确定整个洁净区房间温湿度始终处于可控状态。每次温度控制范围应在1826之间、相对湿度应在3065之间，测试二次。温湿度测定内容及结果见下表实测温湿度表位置洁净级别时间温度（）湿度（）二更D级容器具清洗间D级容器具存放间D级收膏间D级空调系统回风空调系统送风检查人检查日期结论44照度测定开启被测房间灯具照明，执行照度计使用、维护及保养操作程序用经过校准的便携式ST85型照度仪在操作台平面等相应操作位置上测量照度；测量室内照度时应关闭相邻房间内照明，防止相邻房间光线对被测房间测试产生干扰；各洁净区房间照明灯具的照度应300LX。如照度小于300LX，需安排专业电工检修电路，或更换灯管，使各洁净区房间照明灯具的照度300LX。照度检查结果见下表房间名称编号洁净级别照度标准LX实测值（LX）检查结果二更D级不低于300LX容器具清洗间D级不低于300LX容器具存放间D级不低于300LX不低于300LX收膏间D级不低于检查人检查日期结论5性能确认空调净化系统经完好性检查确认和运行确认合格后，及时对系统进行洁净度测定、臭氧消毒效果验证以及臭氧消毒周期确认和紫外灯消毒效果验证，并符合相关规定要求。51洁净度测试对D级洁净区在投入生产使用前静态条件下连续进行三次尘埃粒子静态测试，结果应符合相应D级标准。511测定方法执行尘埃粒子测试操作程序用尘埃粒子计数器对各洁净室的尘埃粒子数进行测定。512测定仪器尘埃粒子计数器。513测定程序5131测试人员执行人员进出洁净室更衣操作程序进入洁净区，执行尘埃粒子测试操作程序对各洁净室的尘埃粒子进行测定（具体采样量大小、采样点布置见文件中相关规定），并记录结果，计算出某一采样点平均尘埃粒子数A，尘埃粒子数平均值的均值M，置信上限UCL。5132计算方法如下（1）采样点的平均尘埃粒子数C1C2CNAN式中CI某一采样点的尘埃粒子数（I123N）（粒M3）N某一采样点上的采样次数次A某一采样点的平均尘埃粒子数（粒M3）（2）平均值的均值A1A2ALML式中AI某一采样点的平均尘埃粒子数I1234L（粒M3）M平均值的均值,即洁净室（区）的平均尘埃粒子数（粒M3）L某一洁净室（区）内的总采样点数（个）（3）标准误差SE（A1M）2（A2M）2ALM2LL1式中SE平均值的均值的标准误差（粒M3）M平均值的均值,即洁净室（区）的平均尘埃粒子数（粒M3）L某一洁净室（区）内的总采样点数（个）AI某一采样点的平均尘埃粒子数I1234L（粒M3）（4）置信上限UCLMTSE式中SE平均值的均值的标准误差（粒M3）M平均值的均值,即洁净室（区）的平均尘埃粒子数（粒M3）UCL平均值均值的95置信上限T95置信上限的T分布系数95置信上限的T分布系数见下表采样点数L234567899T631292235213202194190186注当采样点数多于9点时，不需要计算UCL。514检查要求及标准5141监测人员不超过2人，且在非监测人员离开现场并经过20MIN以上自净后开始测试。粒子计数器的采样管口应向上。布置采样点时，应尽量避开回风口，采样时，测试人员应在采样口的下风侧，尽量减少活动，采样完毕后，应对粒子计数器进行自净。5142采样点在离地面08M高度的水平面上均匀布置。采样点多于5点时，也可以在离地面08M15M高度的区域分层布置，但每层不少于5点。对小洁净室，采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。D级区采样量、采样点数目见下表采样量（L/次）采样点数目房间名称房间编号房间级别房间面积M2静态（L）静态（个）二更D级142852容器清洗D级257852容器存放D级29852收膏间D级5428525143检查标准A每个采样点的平均尘埃粒子浓度必须不高于规定的级别界限值。BUCL值必须低于级别界限值。CD级每个采样点的采样量不得少于0085立方米。D应进行连续三天静态尘埃粒子检测（保持空调运行情况相同，即检测结束后及时对房间用纯化水擦拭清洁，并关闭空调）确认监测结果的重现性。且根据测试结果确认该空调系统生产前开启的自净时间。备注尘埃粒子标准、警戒限度、纠偏限度见下表测定记录及结果见附件（二）。检查人检查日期结论52臭氧消毒效果的再验证521再验证目的（1）采用臭氧发生器对房间消毒过程中，通过洁净区中臭氧浓度分布与时间的关系，确认臭氧在有效的消毒浓度15PPM范围内杀灭微生物所需的时间，以及关闭发生器后臭氧浓度达到安全标准01PPM（因气体检测仪量程为整数，故最低浓度达到0PPM即可）所需时间。（2）确认臭氧在各洁净房间的均匀分布，确保在消毒过程中所有房间中的臭氧浓度分布均能达到有效消毒浓度。（3）实施微生物挑战实验，进一步确认臭氧消毒效果符合要求所需要的时间。522再验证前提（1）进入洁净区的人员已经过微生物学等相关知识的培训，并掌握微生物学等相关知识。（2）净化空调系统已经过完好性检查、运行确认和除臭氧消毒效果的验证以外的性能确认，均符合标准要求及生产工艺要求。静态尘埃粒子（个/立方米）静态测试警戒限度纠偏限度洁净度级别05微米5微米05微米5微米05微米5微米D级352000029000176000014500246400020300523验证程序5231臭氧浓度测试A、臭氧浓度时间分布测试步骤（1）将环境温湿度控制在一定的范围，其中温度控制1826、相对湿度3065。（2）执行臭氧发生器使用操作程序、洁净厂房大消毒操作程序对房间进行3小时消毒（消毒时，关闭所有排风风机，适当调整新风阀门至洁净区与一般区压差保持在52PA），再验证人员同时用两台气体检测仪对洁净区所有洁净房间进行采样测试（气体检测能够自动读数，一房间测试结束后可以对其它房间快速连续测试）。（3）臭氧消毒开始后每隔20分钟采样一次，待臭氧浓度达到15PPM以后继续每隔20分钟采样测试，3小时后关闭臭氧发生器，将新风阀门调整到臭氧消毒前原来的位置，继续采样测试其臭氧浓度至安全浓度，即01PPM以下。（4）采用485型温湿度计，在测试臭氧浓度的同时记录房间温湿度。（5）记录数据，绘出臭氧浓度时间分布图见附件（三）。备注采样人员采样时配戴防毒面具防止中毒。1每房间同时采两个平行样，取其平均值作为该取样点的臭氧浓度。2采样过程记录如下洁净级别房间名称房间体积（M3）采样点数采样人收膏间158二更405容器具清洗间80D级容器具存放间80B、臭氧浓度空间分布与臭氧浓度时间分布同时进行，方法与臭氧浓度时间分布测试方法相同，绘出臭氧浓度空间分布图见附件（三）。C、认可标准（1）臭氧发生器开启40分钟后洁净室内臭氧浓度应达到15PPM以上，随消毒时间延长且在发生器关闭前不得低于此浓度。（2）关闭臭氧发生器后臭氧浓度达到安全浓度01PPM时所需最短时间。D、安全浓度标准依据国家卫生部规定的臭氧安全浓度为01PPM；工业卫生规定的臭氧浓度安全标准为015PPM；美国标准规定臭氧浓度在01PPM下人员可连续工作8小时；国际臭氧协会标准规定臭氧浓度在01PPM下人员可连续工作10小时，依据以上标准依据我们将臭氧浓度安全浓度标准确定为01PPM。5232臭氧效果测试与臭氧浓度测试过程同步进行，在臭氧消毒结束待臭氧浓度达到安全浓度01PPM以下时，QA人员按照沉降菌、浮游菌取样检测操作程序及时对对臭氧消毒后洁净室各房间二更、收膏间、容器具清洗间、容器具存放间分别进行沉降菌、浮游菌测试。臭氧效果（沉降菌、浮游菌检查）测试状态分静态和动态两种A、静态测试是指洁净室（区）净化空调系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净室（区）内没有生产人员的情况下进行的测试。工作区采样点的位置离地面0815M（略高于工作台）。B、动态是指洁净室（区）已处于正常生产状态下进行的测试。采样点在人员活动频繁、关键设备或关键工作活动范围处布置采样点。工作区采样点的位置离地面0815M（略高于工作台）。C、沉降菌、浮游菌最少采样点数目确认依据计算公式NLA式中NL最少采样点（四舍五入为整数）。A洁净室或被控洁净区的面积，单位为平方米（在单向流情况下，面积A可以认为是垂直于气流方向上的横截面积）。沉降菌、浮游菌检测取样点数及房间面积见下表沉降菌最少培养皿数（90MM）浮游菌房间名称房间编号房间面积M2静态个动态个静态个动态个二更R12021422222容器清洗R12032572222容器存放R1204292222收膏R12055422222D、每次于臭氧消毒后分别进行一个周期的沉降菌、浮游菌静态测试（9天为一个周期），二个周期的沉降菌动态测试（9天为一个周期）。具体沉降菌测试结果见附件（四）、（五）备注沉降菌、浮游菌动态测试，警戒限度及纠偏限度范围列表如下53微生物挑战性实验在臭氧消毒效果再验证的同时进行一次洁净区微生物挑战实验。531验证目的通过微生物挑战性实验，进一步确认洁净区环境微生物符合要求。532验证步骤（1）生物指示剂选择生物指示剂名称BACILLUSATROPHAEUSNBRC13721ATCC9372培养基成分（培养基大豆蛋白胨培养基；指示剂酚红指示剂）指示剂批号芽孢数生产厂家（2）验证过程在臭氧消毒效果再验证的同时进行一次洁净区微生物挑战性实验。将3片芽孢菌片袋放置于规定房间内（离高效和排风口最远的地方等），开启臭氧发生器，对洁净区进行臭氧消毒，分别在臭氧开启后1小时、2小时、3小时取出1片芽孢菌片袋做好标记，放入密封容器送到质量保证部进行培养。（3）培养及结果观察在质量管理部无菌条件下，用无菌操作的方法（用灭菌后的镊子）分别将臭氧消毒不同时间段的芽孢菌片从菌片袋取出，并移入到酚红培养液指示管中，指示管瓶盖拧紧后做好标记。置于恒温箱中在3037的温度下将生物指示剂培养48小时。阳性对照从未经过灭菌处理的芽孢菌片袋中取出芽孢菌片（同一批号）放入酚红培养液中，同时进行培养。结果判定根据颜色判断灭菌效果，培养48小时后，观察培养液颜色保持红色不变，则判为灭菌完全。若培养液由红色变为黄色则说明灭菌不完全。阳性对照生物指示剂的培养液颜色必定由红色变成黄色呈阳性，只有对照管为阳性其生物指示剂才算有效。（4）注意事项使用前，请确认产品的完整性，且在有效期内使用，有效期24个月。生物指示剂应远离灭菌器和消毒杀菌剂之处保管。被判定消毒不完全的生物指示剂和超过失效期的生物指示剂，用高压蒸汽灭菌（121，30分钟）后废弃。沉降菌（个/皿）浮游菌（个/M3）洁净度级别法定标准警戒限度纠偏限度动态测试警戒限度纠偏限度D级1005070200100140533检验结果见附件（七）。检查人检查日期结论54臭氧消毒周期确认541检测周期及要求（1）静态检测在臭氧消毒效果验证的同时，QA执行沉降菌测试操作程序对洁净室各房间进行沉降菌的监测，连续检测9天。对检测结果进行统计，与合格标准比较以确认臭氧消毒的周期。（2）动态检测在臭氧消毒效果验证的同时，在静态检测结束后，保持洁净室内人数3人。QA执行沉降菌测试操作程序对洁净室各房间进行沉降菌连续2个周期的动态监测（在产品生产及清场结束后连续监测2个周期，每个周期为9天）。对检测结果进行统计分析，与合格标准比较以确认臭氧消毒的周期。通过对连续的动态检测结果及数据的整理分析，确认是否超出临时预定的警戒限度及纠偏限度，并采取必要的措施。备注尘埃粒子、沉降菌，警戒限度及纠偏限度范围通过对连续的动态检测结果及数据的整理分析，确认是否超出临时预定的警戒限度及纠偏限度，并采取必要的措施。检查人检查日期结论55生产结束空调系统自净时间确定。551目的确定在生产操作结束、操作人员撤出生产场所，确定空调系统自净时间。552再验证程序在生产操作结束、操作人员撤出生产场所检测人员执行尘埃粒子测试操作程序对烘干间尘埃粒子进行监测。553可接受标准在生产操作结束、操作人员撤出生产场所并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区尘埃粒子符合2010版药品生产质量管理规范尘埃粒子静态检测结果。本次验证选取提取生产线的关键操作间收膏间进行空调自净验证房间实验。具体检测结果如下收膏间第一次第二次第三次检查日期检查日期检查日期检查人检查人检查人时间05UM5UM时间05UM5UM时间05UM5UM6偏差处理61对净化厂房及空调净化系统完好性检查确认、运行确认及性能确认过程中出现不符合检查确认标准的项目进行偏差处理。62方法在检查确认过程中对发现不符合检查标准的项目后应启动偏差处理程序，组织相关人员分析出该项目不符合检查标准要求的原因后，制定相应的整改及预防措施，要求该项目负责人落实实施，重新进行检查确认，并跟踪评估，至该项目符合标准要求，并编写偏差处理报告，内容包括该项目负责部门、发生的原因、不符合项目特征、整改过程、重新进行确认记录及评估等相关内容。63可接受标准不符合检查确认标准的项目必须找到原因，制定相应的整改及预防措施，并落实实施，至重新确认合格，然后执行偏差处理管理程序规定的处理流程填写并完善偏差处理资料。验证过程中偏差项7后期监控及日常维护71净化空调系统后期监控完成尘埃粒子静态检测、沉降菌一个周期的静、动态检测之后，应按照洁净室（区）监测管理程序制定日常监控计划，保证系统正常运行，确认空调净化系统能在相当长的时间内始终确保洁净室环境符合产品工艺要求，后期监控将持续一年的时间。日常监控计划监测周期监测位置检测项目监测人每天（空调系统运行时）空调机组/洁净室中效压差、送回风温湿度、洁净室关键房间压差、温湿度等岗位人员每月洁净室各房间沉降菌QA每季度洁净室各房间尘埃粒子QA72净化空调系统日常维护721车间正常生产的情况下，保持空调净化系统白班生产时运行夜间停止的状态，对运行过程中送回风温湿度、压差、关键房间温湿度、压差等进行监控。722按照通过上述验证确认的臭氧消毒周期，定期对洁净室进行臭氧消毒，定期对空气洁净度进行检测。723空调净化系统停运后重新启动时必须按照规定的时间自净后达方可启动生产。73定期回顾731经过一年的运行，定期对日常监控的数据进行分析，找出系统净化能力和产品质量的相关性。732通过对监测数据的定