肿瘤标志物.ppt

1、肿瘤标志物检验,山东大学第二医院 张在云,内 容,概述 常用肿瘤标志物 肿瘤标志物的应用,概 述,全世界52亿人口中，每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症。 我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。 癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80以上。 80-90%的癌症得到确诊，仅 13的癌症患者能在早期发现。,2008年我国卫生事业发展统计公报 卫生部统计信息中心,肿瘤标志物的定义,肿瘤标志物（Tumor Marker，TM）： 由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实肿瘤存在的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。 这些物质必须在

2、正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。,肿瘤标志物的来源,肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。 分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。 肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如细胞角质素片段抗原21-1 (Cyfra21-1)，多胺类物质 。 肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 。,肿瘤标志物发展概况,1845 Bence-Jones 本周蛋白 1930 Zondek HCG 1959 Markert 同工酶 1963 Abelev AFP 1965 Gold & Freema

3、n CEA 1969 Hubner & Todaro 癌基因 1975 Kohler & Milstein 单克隆抗体,肿瘤标志物发展概况,1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念 1979 英国第7届肿瘤发生 TM被确认并应用临床 生物学和医学会议 1980 Koprowski CA19-9 1981 Bast et al CA125 1981 Colcher et al CA72-4 1984 Kufe et al CA15-3 .,评价肿瘤标志物的指标,敏感性(sensitivity)：即某种TM 检测肿瘤患者时的阳性率（真阳性/真阳性+假阴性） 特异性(specificity)

4、 ：某种TM 在检测非肿瘤患者(包括正常人) 时阴性率（真阴性/真阴性+假阳性） 阳性预测价值(positive predictive value）：指TM 阳性者中肿瘤患者的百分比 阴性预测价值(negative predictive value)：指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比,标志物的含量变化与肿瘤的生长、消退、转移有直接比例关系，可协助肿瘤的分期和预后的判断。 特异性高，能比较明显地区别肿瘤与非肿瘤。 敏感性高，100%能在极早期发现肿瘤，不漏诊。 能进行疗效观察：半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。 检测方法简便，易推广，成本较低。,理想肿瘤标志物的标准

5、,肿瘤标志物的用途,正常人群中的肿瘤筛查 肿瘤的早期发现 肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断,肿瘤标志物的局限性,1.TM基本上不能对肿瘤定位 极少数TM如PSA、甲状腺球蛋白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。 2.通常不能进行确诊 因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白(多发性骨瘤）、AFP（肝癌）、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）等有助确诊。,3.大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联 但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM 浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重叠。 4.

6、 TM浓度术前升高，术后降低，表示这些TM对此肿瘤有预后价值。在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。,肿瘤标志物的局限性,肿瘤标志物的分类,胚胎抗原类标志物：AFP、CEA 糖类标志物：CA125、CA15-3、CA19-9、CA50、CA72-4、CA242 蛋白类标志物： 酶类标志物：NSE、PAP、ALP 激素类标志物：HCG、ACTH 基因类标志物：Ras,常用肿瘤标志物,1.甲胎蛋白 (AFP ),糖蛋白，分子量70kD 半衰期在5天左右 胎儿肝脏和卵黄囊合成 胎儿发育到六周开始出现，出生一周后消失。 成人血清中含量甚微。 正常值：1030g/L,AFP-临床意义,

7、6070的肝癌病人AFP升高 凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断 低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群,AFP-临床意义,诊断肝癌时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎瘤、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常非原发性肝癌引起的AFP升高，一般低于400g/L。 3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌及少部分胰腺癌、肺癌、肾癌、白血病患者可出现AFP低浓度的升高。,AFP-临床意义,良性病变中的AFP升高 一般是散在、暂时的升高 肝炎病人，10升高，水平50g/

8、L； 肝硬化病人，30升高，水平 500g/L；,AFP-缺 点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右，对转移性肝癌的诊断效果就更差。 AFP阴性，临床可疑的患者，应结合其他检查资料或多项指标联合检测，以期优势互补，减少漏诊。,2. 癌胚抗原（CEA）,可溶性糖蛋白 胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。 正常参考值：5g/L 胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高. 乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可升高。,CEA-临床意义,CEA在中晚期肿瘤中的阳性率： 胰腺癌 8891 肺癌 76 结肠癌 73 乳腺癌 73 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,CEA-预后的评估,术前CEA水平正常患者手术

9、治愈率高，术后不易复发 若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差 术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高,伴CEA升高的良性疾病,吸烟者 溃疡性结肠炎 胰腺炎 结肠息肉,分子量20万的糖蛋白 可被单克隆抗体OC125所识别 正常值为35U/ml 半衰期仅4.8天 是卵巢癌和子宫内膜癌的标志物,3.糖类抗原125（CA125）,8090的卵巢上皮癌中CA-125可明显升高 子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明显升高 胰腺、肝、胃、肠、子宫、和乳

10、腺癌患者CA-125的阳性率分别高达73、70、53、27、22和20。,CA125-临床意义,CA125-临床意义,CA-125血清浓度轻微上升见于： 1健康妇女； 36的良性卵巢疾患或非肿瘤患者： 早孕期、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。,卵巢癌的辅助诊断 观察病情及预测预后 -血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例为病情进展（或消退） -CA12535U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在 早期复发的监测：75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高,CA125-临

11、床意义,正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达 是胰腺、胃和肠癌的标志物 正常值为37U/ml,4.糖类抗原19-9（CA19-9）,CA19-9在胰腺癌中的阳性率最高，是胰腺和较好的标志物，阳性率分别为70% 92%。 胆管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分别为66.7%、15、25%60%、56%60%，18%58% 急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患CA19-9也有可能升高，但很少超过120U/ml，往往是呈“一过性”升高。,CA19-9 临床意义,5.CA15-3,分子量约为40 000的糖蛋白 乳腺癌的主要标志物 1997年美国FDA批准

12、CA15-3作为/期乳腺癌复发的检测指标。 参考值为28U/ml。,CA15-3 临床意义,乳腺癌患者CA153升高：早期敏感性：60%，晚期敏感性：80%。 CA153对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值。 乳腺癌的期和期，仅有1020的病人有升高，所以不能用于乳腺癌的早期诊断,CA15-3 临床意义,肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等也有一定的阳性率。 肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢的良性疾病也可出现CA153升高，阳性率一般10%。 CA153水平增高的乳腺癌患者发生转移的时间早于CA153正常的患者。,6.CA 242,与粘蛋白相关的标志物，唾液酸化

13、的糖脂类抗原 能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。 参考值： 20kU/L 胃肠道癌、胰腺癌、肺癌等均可出现CA724升高 533的消化道良性疾病可见有升高,CA 242-临床意义,6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人CA242高于20kU/L 胰腺癌：敏感性7080，特异性90。可用于初筛胰腺癌。 肺癌： - 非小细胞肺癌：敏感性28.5，特异性95.6。 -鳞癌患者CA242水平显著低于非鳞癌患者,7.CA50,来自抗直肠腺癌细胞系（COLO 205）抗体 广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶

14、被激活，造成细胞表面糖链结构性质改变，形成CA50。 是一种广谱的肿瘤标志物 正常参考值：24U/ml,消化系统恶性肿瘤： 4171的食管癌、4171的胃癌、5870的胆管癌、1478的肝癌和8097的胰腺癌都可见有CA50的升高。 诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke A期1943、B期3059、C期和D期为5373的病人可出现CA50阳性。,CA50-临床意义,消化系统的良性病变：胆管和胰管炎症、结石、肝病常见CA50异常升高。 CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。,CA50-临床意义,8.前列腺特异性抗原（PSA）,PSA是前列腺的特异性

15、标志物 属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性 属于酶类肿瘤标志物，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性 正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.55.5g/L）约为血清100万倍 正常男性含量小于4g/L,前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清PSA升高 PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率8297。 一些分化较差的前列腺癌中PSA准确性差，与前列腺酸性磷酸酶（PAP）同时检测，以提高诊断的准确率。,PSA-临床意义,PSA-临床应用,早期发现前列腺癌 临床分期和预后的判断 监测前列腺癌的复发,前列腺癌的诊断,9.神经特异性烯醇化酶（NSE）,同功酶类肿瘤标志物，主要存在于

16、神经组织和红细胞中 在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及型肺上皮细胞中也有表达 正常人血清值为 13g/L 标本溶血可致NSE血清水平升高,NSE-临床意义,NSE可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物，敏感度为80，特异性为8090 NSE高于正常预示肺癌患者生存期较短；化疗24小时后 NSE下降是治疗效果良好的标志。,NSE-临床应用,神经母细胞瘤和神经内分泌肿瘤及脑损伤时也升高，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90 Whims瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可表达。 作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者血清NSE水平可见升高,NSE-临床意义,10

17、.角蛋白抗原21-1（CYFRA21-1）,细胞角蛋白(CK)19主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮。 CYFRA21-1是CK19的可溶性片段，特异性抗体KS19.1和BM19.21 当分布有CK19的细胞恶变时，可释放CYF21-1 正常时CYF21-1以寡聚物的形式存在，含量极低,CYFRA21-1 临床意义,肺癌：阳性率47%79.3%，特异性87%95%，准确率83.6%。敏感性：鳞癌76.5，腺癌47.8，小细胞肺癌42.1 食管鳞癌：阳性率47%79.3%，敏感性47.9%，准确率66.7% 头颈部鳞癌：鼻咽癌（敏感性58.75%）、口腔癌、喉癌、上颌

18、窦癌,11.肿瘤特异性生长因子（TSGF）,是数种国际公认的与恶性肿瘤生长相关的糖类物质和代谢物（脂蛋白、酶、氨基酸）的统称。 特点：广谱、特异性较高，癌症早期即升高；不能定位 正常值：95U/ml,TSGF-临床意义,用于食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、胃癌的诊断，其敏感性在80%以上 急性炎症、病毒性肝炎、部分自身免疫性疾病如红斑狼疮、类风湿病等，TSGF值会有一过性升高，应间隔35周进行2次3次跟踪复检，以排除一过性升高造成的假阳性,12.人附睾蛋白4（HE 4）,主要表达于生殖系统上皮，附睾的远端上皮细胞和输精管上皮细胞中。 N-糖基化的分泌型蛋白，分子量25X103 卵巢癌及子宫内膜癌的标志物,HE 4-临床意义,卵巢癌：浆液性和子宫内模样癌阳性率90%100%，透明细胞癌50%，粘液性癌 10% 对早期卵巢癌的敏感性高于CA125 联合CA125可提高卵巢癌诊断的敏感度和特异度。 子宫内膜癌表达的阳性率90%,肿瘤标志物的应用,正确应用