除菌过滤系统验证方案

1、除菌除菌过滤过滤系系统统 验证验证方案方案 编 制 人： 编制日期： 审 核 人： 审核日期： 批 准 人： 批准日期： 实施日期： 验证验证方案目方案目录录 1概述及概述及验证验证方案方案说说明明 4 1.1 概述 4 1.2 验证目的 4 1.3 验证实施条件 4 2.预预确确认认 4 2.1 目的 5 2.2 项目 5 2.3 小结 5 3.安装确安装确认认 5 3.1 目的 5 3.2 项目 5 3.3 小结 6 4.性能确性能确认认6 4.1 目的 6 4.2 项目 6 4.2.1 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 6 4.2.2 对药液质量影响的确认 8

2、 4.3 小结 8 5.异常情况异常情况处处理程序理程序8 6.验证验证周期的确周期的确认认9 附表附表 2.1 预确认检查记录 10 3.1 安装确认检查记录 11 4.1 最佳泵速确认记录 12 4.2 过滤能力确认记录 13 4.3 系统损耗量及完整性确认记录 14 4.4 清洗效果确认记录 15 4.5 过滤效果确认记录 16 4.6 过滤对药液质量影响确认记录 17 4.7 性能确认小结 18 1 概述及概述及验证验证方案方案说说明明 1.1 概述概述 *为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环 节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成

3、，包括滤芯、滤壳、 硅胶管、蠕动泵。滤芯为*厂生产的聚醚砜滤芯，规格为 5 英寸、通过精度为 0.2m； 滤壳为上海先维过滤设备厂生产的 316L 不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的 药用级硅胶管，内径为*英寸（*mm），壁厚为*英寸（*mm）；蠕动泵为*有限公司 生产的*型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5 英寸，0.2m），滤壳和两根各*m 长硅胶管组成；精滤系统由 滤芯（5 英寸，0.2m），滤壳和一根*m 长、一根*m 长硅胶管组成。 1.2 验证验证目的目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明 该设备符合生产工艺要求和 GMP 规定。 1.

4、3 验证实验证实施条件施条件 1.3.1 验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 仪器名称要求 过滤器完整性检测仪验证合格 pH 计校验合格且在有效期内 紫外分光光度计校验合格且在有效期内 不溶性微粒检测仪校验合格且在有效期内 改良马丁培养基合格且在有效期内 硫乙醇酸盐流体培养基合格且在有效期内 1.3.2 相关文件 验证相关文件 文件名称作者、版本 药品生产质量管理规范（1998 年修订） 药品生产验证指南（2003 版） 除菌过滤器使用说明书 设备选型与购置管理规程3SMP-4S02-1 2.预预确确认认 2.1 目的目的 2.1.1 确认验证实施条件符合验证方案要求 2.1.2

5、确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程要求 2.2 项项目目 2.2.1 验证实施条件：按附表附表 2.1，预确认检查记录，检查验证实施条件符合要求。 2.2.2 生产厂家的资质：按附表附表 2.1，预确认检查记录，检查生产厂商资质符合要求。 2.3 小小结结： ：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分 析，给出本验证是否继续的结论。 填写附表附表 2.1，预确认检查记录。 3.安装确安装确认认 3.1 目的目的 3.1.1 确认设备完整并完好 3.1.2 确认设备主要部件的材质符合 GMP 及设计要求。 3.1.3 确认设备系统的密闭性符合工艺要求。 3.1.

6、4 起草设备使用、清洁、标准操作规程。 3.2 项项目目 3.2.1 设备完整性检查：根据采购合同及设备装箱单按附表附表 3.1 检查设备及技术资料、备 品备件，并确认完整并完好。 3.2.2 系统密闭性检查：按下图所示，连接整个过滤系统，不安装滤芯。封闭出料口，将 进料口与压缩空气管道相连。缓慢开启压缩空气阀门，待压力表压力显示为 0.4MPa 时， 关闭压缩空气阀门，记录 5min 内，压力表的压力变化。系统内的压力不降低，标明系统 的密闭性良好；压力降低，则标明系统有漏点。 确认标准，5min 内，压力表的压力指示不得降低。 3.2.3 设备使用、清洁标准操作规程的起草：按设备说明书起草

7、设备使用、清洁标准操作 规程。 3.3 小小结结： ：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析， 给出本验证是否继续的结论。 4.性能确性能确认认 4.1 目的目的 4.1.1 确认系统的过滤速度、过滤能力符合生产工艺要求 4.1.2 确认系统对药液质量的影响符合生产工艺及质量标准要求 4.1.3 确认系统对不溶性微粒的截流能力符合生产工艺及质量标准要求 4.1.4 确认系统的残留量 4.1.5 确认系统使用、清洁标准操作规程 4.2 项项目目 4.2.1 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 4.2.1.1 试验要求 试验用药品为*溶液 2

8、0L 试验非连续进行 3 次，每次试验用药液必须为新配制，试验完成后必须对系统进行 清洗、灭菌。 滤器出口以后与滤液接触的器具必须经过洁净处理，保证滤液不被不溶性微粒污染。 4.2.1.2 操作方法 按下图安装过滤系统，按3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程 测试滤芯完整性； 启动粗滤系统 最佳泵速确定：装入滤芯，打开蠕动泵，过滤*溶液，依次调节蠕动泵的泵速为 1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0，直至压力表的指示为 0.2MPa。填写附表附表 4.1 最佳最佳泵泵速确速确 认记录认记录，以以过滤对滤过滤对滤芯芯产产生生 0.2MPa 的的压压力力时时的的泵泵

9、速速为为最佳最佳泵泵速速。 。 过滤能力确认：药液打循环 2 分钟后，用 2000ml 量筒分别接收过滤开始、过滤 5L、10L、15L 及结束前 1 分钟的滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出求出 平均平均滤滤速，速，并计算过滤结束时与过滤开始时的滤滤速速变变化化。填写附表附表 4.2 过滤过滤能力确能力确认记认记 录录， ，过滤时间应过滤时间应小于小于 20 分分钟钟；最大；最大滤滤速差：速差：结结束束时时的的滤滤速不得小于开始速不得小于开始时滤时滤速的速的 70%。 。 完整性检查：按3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯 完整性。 系统损耗量确

10、认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出系统 损耗量。填写附表填写附表 4.3，系，系统损统损耗量及完整性确耗量及完整性确认记录认记录。 。气泡点气泡点应应0.30MPa； ；三次系三次系统损统损 耗量的偏差不得耗量的偏差不得过过 50ml。 。 清洗效果确认：将系统传至清洗灭菌室，注射用水先反冲系统 15min，再正冲 15min。每 5min 取水样一次，检测电导率；取最终冲洗水样，以冲洗用水为空白在 200800nm 波长范围内，对样品进行扫描。填写附表填写附表 4.4，清洗效果确，清洗效果确认记录认记录。最。最终终冲洗冲洗 水的水的电导电导率率应应与冲洗用水一致；与冲洗

11、用水一致；最最终终冲洗水在冲洗水在 200800nm 波波长长范范围围内的吸收度不得内的吸收度不得过过 0.03？。？。 启动精滤系统 检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液返回进液口，将蠕动泵泵速调至 步骤中确定的 0.2MPa 时的泵速，过滤粗滤后的*溶液 20L； 过滤效果确认：用滤液冲洗接液瓶 3 遍，然后接取滤液 20ml，按不溶性微粒检查法 检测不溶性微粒。另用 121，30min 灭菌过的三角瓶接取滤液 50ml，按无菌检查法检测 无菌。填写附表填写附表 4.5， ，过滤过滤效果确效果确认记录认记录。 。过滤过滤后后药药液不溶性微粒液不溶性微粒10m100 个个 /ml；

12、；25m10 个个/ml 。 。过滤过滤后的后的药药液液应应无菌。无菌。 完整性检查：3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯完 整性。 系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出精滤 系统损耗量及总损耗量。填写附表填写附表 4.4，系，系统损统损耗量及完整性确耗量及完整性确认记录认记录。气泡点。气泡点应应 0.30MPa；三次系；三次系统损统损耗量的偏差不得耗量的偏差不得过过 50ml。 。 4.2.2 对药对药液液质质量影响的确量影响的确认认 4.2.2.1 试验要求 试验用药液为*溶液 试验进行 3 次 4.2.2.2 操作方法 将药

13、液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统的进、出液口封闭，放置 4 小时，作为样品 1。同时，将同一批配制的药液，不打入过滤系统，放置 4 小时，作为样品 2。 将样品 1 从过滤系统中放出混匀，测量 pH 值，同时测量样品 2 的 pH 值。 以样品 2 为空白，对样品 1 进行紫外扫描，波长范围为 200800nm。 对系统的完整性进行测试。 4.2.2.3 判定标准 PH 值：浸泡前后变化不得超过 0.05。 溶出物：200800nm 波长范围内的吸收度最大吸收度最大值值不得不得过过 0.03。 滤器完整性：起泡点应0.30MPa 填写附表附表 4.6，过滤系统对药液质量影响确认记录。 4.3

14、小小结结： ：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析， 给出本验证是否继续的结论。 填写附表附表 4.7，性能确，性能确认认小小结结。 5.正常运行后的控制要点正常运行后的控制要点 5.1 灭菌前、过滤前、过滤后必须进行滤器完整性测试 5.2 按验证结果控制泵速。 5.3 按验证结果清洗滤芯。 5.4 滤芯的使用次数不得超过 10 次。 6.验证验证周期的确周期的确认认 6.1 过滤系统的蠕动泵更换或主要部件更换后 6.2 管路规格变更后 6.3 根据验证结果确认正常使用时的验证周期。 附表附表 2.1 预预确确认检查记录认检查记录 确认项目仪器名称型号标准规定

15、是否符合 是/否 过滤器完整性测 试仪 已通过验证 pH 计已计量，且在有效期内 紫外分光光度计已计量，且在有效期内 检验用 仪器确认 不溶性微粒检测 仪 已计量，且在有效期内 营业执照 有，且在有效期内 生产企业许可证有，且在有效期内 生产厂家 资质确认 *厂 组织机构代码证有，且在有效期内 偏差说明及总结： 偏差分析： 结论： 本验证是否继续 ： 是 否 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表附表 3.1 安装确安装确认检查记录认检查记录 设备完整性检查确认 名称标准保存地点 是否符合 是/否 蠕动泵装箱单内容完整，与实际一致。档案室设备档案柜 蠕动泵合格证型号、出厂编号与实物一致。

16、档案室设备档案柜 蠕动泵使用说 明书 型号与实物一致、内容完整。档案室设备档案柜 滤芯合格证型号、出厂编号与实物一致档案室设备档案柜 硅胶管合格证型号、出厂编号与实物一致档案室设备档案柜 安装检查确认 项目标准 是否符合 是/否 电源电压为 220V10% 公用工程条件 压缩空气管道连接到位 滤壳应为不锈钢 316L 硅胶管应为药用级硅胶管 滤芯应为聚醚砜 主要部件材质 滤芯过滤精度为 0.2m 安装情况整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边 系统密封性检查 操作记录判定标准 系统达 0.4MPa 的时间精滤 ，粗滤 5min 后系统内的压力精滤 ，粗滤 5min 内，压力表的压力指 示

17、不得降低 标准操作规程 标准操作规程 按照仪器说明书起草仪器的标准操作规程、清洁标准 操作规程和维护保养检修标准操作规程。 偏差说明及总结： 偏差分析： 结论： 本验证是否继续 ： 是 否 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.1 最佳最佳泵泵速确速确认记录认记录 测试结果 次数记录项目 12345678910 0.2MPa 时的 泵速 泵控制旋钮 位置 1 压力（MPa） 泵控制旋钮 位置 2 压力（MPa） 泵控制旋钮 位置 3 压力（MPa） 偏差说明及总结： 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.2 过滤过滤能力确能力确认记录认记录 测试结果 测试项目

18、123 过滤开始时 过滤 5min 时 过滤 10min 时 过滤 15min 时 过滤结束前 总用时 最大滤速差 标准规定过滤时间应小于 20 分钟；结束时的滤速不得小于开始时滤速的 70%。 是否符合 是/否 偏差说明及总结： 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.3 系系统损统损耗量及完整性确耗量及完整性确认记录认记录 完整性确认 测量值 粗滤系统精滤系统 标准规定 是否符合 是/否 0.30MPa 系统损耗量确认 测试结果 粗滤系统精滤系统测试内容 123123 配制体积 滤液体积 取样体积 系统损耗体积 三次差值 标准规定三次系统损耗量的差值不得过 50ml 结论符合

19、规定 不符合规定 123 整体系统损耗 平均为： 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.4 清洗效果确清洗效果确认记录认记录 正冲电导率反冲电导率 次数 5min10min15min 5mi n 10min15min 标准规定 是否符合 是/否 1 2 3 正冲、反冲 15min 时电导率应与应 与冲洗用水一致 测试结果 测试内容 123 最终冲洗水吸 收度 判定标准15min 时，冲洗水在 200800nm 波长范围内的吸收度不得过 0.03 是否符合 是/否 偏差说明及总结： 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.5 过滤过滤效果确效果确认记录认记录 不溶性微粒检测 实测不溶性微粒标准规定 次数 10m25m10m25m 是否符合 是/否 1 2 3 100 个/ml10 个/ml 无菌检测 检验日期： 年 月 日报告日期： 年 月 日 操作步骤： 供供试试品品处处理：理：取本品 ml，加灭菌注射用水 ml，摇匀。倾入一 0.22m 薄膜过 滤器中，过滤。取出滤膜，等分成 份，分别加入 支装有 50ml 硫乙醇酸盐流体培养基的 试管和 支装