粉针剂胶塞处理工序的工艺改进

1、卤化丁基橡胶塞处理工序的工艺设备探讨曾利生卤化丁基橡胶塞（简称丁基胶塞）是注射用粉针剂的重要包装材料，是确保注射用粉针剂产品质量的重要手段。根据国家医药局统计，全国每年需使用各种胶塞150亿只以上。对注射用粉针剂生产企业而言，丁基胶塞处理工序是粉针剂生产中的关键工序，是确保丁基胶塞的澄明度、无菌、无细菌内毒素、无残留水份等质量指标的关键。本文以厦门星鲨制药有限公司（本公司）丁基胶塞处理工序的工艺设备方案为叙述参考对象，探讨工艺设备对丁基胶塞处理质量和效果的影响。在本公司粉针剂车间搬迁改造项目中的丁基胶塞处理工序的工艺设备方案论证中，发现现有的工艺设备方案存在某些难以克服的缺陷。本文叙述现存在的

2、这些缺陷，提出改造项目所采取的工艺设备方案措施，即选用丁基胶塞漂洗锅配合脉动真空（干燥）蒸汽灭菌器配合滚筒式烘箱的工艺设备方案。并提出滚筒式丁基胶塞烘箱的工艺设计条件（本文未列出），与设备制造厂商共同开发制造的全新滚筒式丁基胶塞烘箱。丁基胶塞处理工艺及现有工艺设备方案简述1、丁基胶塞处理基本工艺如下（1）2%-3%（NaOH）碱洗；（2）2%-3%（HCl）酸洗；（3）饮用水洗至中性；（4）纯化水漂洗至澄明度合格；（5）硅油硅化；（6）注射用水漂洗；（7）纯蒸汽灭菌；（8）干燥（或真空干燥）。2、现有工艺设备方案简述（1）丁基胶塞联合清洗机：一台联合清洗机设备完成上述全部工艺过程。干燥过程为真

3、空干燥；（2）丁基胶塞漂洗锅和搁盘式烘箱：完成注射用水漂洗和干燥；（3）丁基胶塞漂洗锅配合脉动真空（干燥）蒸汽灭菌器；完成注射用水漂洗、纯蒸汽灭菌和干燥，干燥过程为真空干燥。现有工艺设备方案的主要缺陷简述1、丁基胶塞联合清洗机（1）优点：一台设备完成胶塞处理工序的所有流程。（2）缺点：由于用一台设备完成胶塞处理工序的所有流程，设备需耐酸、耐碱、耐压、耐真空、耐高温；需要酸、碱、压缩空气、真空、水、纯化水、注射用水、纯蒸汽、洁净空气等工艺介质管道；系统复杂，可靠性受影响；目前胶塞生产厂已按GMP规范要求，完成胶塞碱洗至硅油硅化的流程，用户只要进行注射用水漂洗、纯蒸汽灭菌、干燥等流程，因此胶塞联合

4、清洗机的部分功能没有用武之地；生产效率较低，每批处理8万10万粒胶塞需5小时；胶塞残留水份只能达到小于0.1%，要达到水份小于0.05%，每批真空干燥时间需9小时；每台设备需50万60万元，设备投资大。2、胶塞漂洗锅和热风式搁盘式烘箱用胶塞漂洗锅完成碱洗至注射用水漂洗的工艺流程，用传统热风式搁盘式烘箱在温度125度烘干4.55小时，完成灭菌和干燥的工艺流程。没有纯蒸汽灭菌。（1）优点：设备简单可靠；设备投资省。（2）缺点：生产效率较低，每批处理8万10万粒胶塞需漂洗1小时，烘干5小时（烘干温度125度）；烘箱内温度均匀度差，使胶塞残留水份不均匀；烘干温度高，需150度左右，易引起胶塞受热变色；

5、胶塞与胶塞间易粘连，产生粘连的胶塞，水份较高，将影响粉针产品质量，生产过程中，用人工挑选剔除。这些缺点是搁盘式烘箱的致命缺陷。同时本工艺设备方案没有纯蒸汽灭菌，存在无菌、细菌内毒素不合格的质量风险。3、丁基胶塞漂洗锅配合脉动真空（干燥）蒸汽灭菌器（1）优点：设备简单可靠；设备投资省。（2）缺点：生产效率较低，每批处理8万10万粒胶塞需5小时；丁基胶塞残留水份只能达到小于0.1%，要达到水份小于0.05%，每批真空干燥时间需9.5小时；烘箱内温度均匀度差（与搁盘式烘箱原理相同），使胶塞残留水份不均匀；胶塞与胶塞间易粘连，产生粘连的胶塞，水份较高，将影响粉针产品质量，生产过程中，用人工挑选剔除。

6、丁基胶塞处理工序工艺流程方案及工艺设备方案探讨1、丁基胶塞处理工序工艺流程方案根据目前丁基胶塞生产厂商已按GMP规范要求，完成胶塞碱洗、酸洗、水洗至中性、纯化水漂洗、硅油硅化等工艺步骤的特点，丁基胶塞处理工序工艺流程上只需完成注射用水漂洗、纯蒸汽灭菌、干燥即可。2、丁基胶塞处理工序工艺设备方案探讨（1）注射用水漂洗锅通过漂洗去除胶塞生产厂商提供的丁基胶塞残留的细菌、细菌内毒素及异物毛点。方法是在漂洗锅底部通入符合洁净度要求及无菌的压缩空气，压缩空气起搅动胶塞的作用；锅体中部连续放入注射用水，残留物通过锅体腰部靠上的溢流口溢出。设备选用优质316L不锈钢漂洗锅，锅体内壁光滑无死角，易清洗。（2）

7、纯蒸汽灭菌器通过纯蒸汽灭菌，确保丁基胶塞经灭菌后，不存在无菌、细菌内毒素不合格的质量风险。设备选用脉动真空（干燥）蒸汽灭菌器，该设备内壁为优质316L不锈钢，内壁光滑无死角，易清洗。同时该设备也可作为粉针剂生产过程生产工具的灭菌干燥设备使用。（3）干燥设备去除丁基胶塞残留水份。根据生产实际，丁基胶塞残留水份经验值普遍采用低于0.05%，也有用丁基胶塞联合清洗机的厂家，因设备效率的原因采用低于0.1%。从确保产品质量考虑，丁基胶塞残留水份越低越好。根据本公司的生产实践经验，丁基胶塞采用热风式干燥方式，确保残留水份低于0.05%，较能实现，采用真空干燥虽能达到残留水份低于0.05%，但效率较低，不

8、能满足生产要求。如采用热风式搁盘式烘箱，则丁基胶塞与丁基胶塞间易粘连问题必需解决。要克服真空干燥和热风式搁盘式烘箱的主要缺陷，即真空干燥的效率问题及丁基胶塞与丁基胶塞间易粘连问题，改进现有设备结构的可能性很小。因此本公司提出开发热风式滚筒式丁基胶塞烘箱方案，认为可以克服上述工艺设备方案主要缺陷的难题。为此本厂于2005年提出热风式滚筒式丁基胶塞烘箱工艺设计条件，并与设备厂商共同开发制造全新的热风式滚筒式丁基胶塞烘箱，设备于2006年1月安装验证。同年2月份正式投入使用，经2年多时间使用，丁基胶塞干燥时间为3小时，冷却0.5小时后出料，抽样检验丁基胶塞残留水份，每箱抽检三个样品。随机统计丁基胶塞残留水份生产记录，时间为2007年712月期间，统计对象为连续生产批次大于20批的，统计二组共40个批次120个检样，结果为丁基胶塞残留水份范围0.010%0.042%，水份范围分布情况0.040%0.042%共1个检样（占0.8%）；0.035%0.040%共10个检样（占8.3%）；0.030%0.035%共16个检样（占13.3%）；0.030%共93个检样（占77.6%）。丁基胶塞的其它质量指标也完全符合标准。丁基胶塞的干燥时间从原来的脉动真空干燥的9.5小时缩短为热风式滚筒式丁基胶塞烘箱的3.5小时，丁基胶塞与丁基胶塞间易粘连问题也彻底解决。同时提高生产效率，降低劳动强度，节约能