分子细胞与组织教学课件18细胞通讯,信号转导与基因表达调控

1、细胞通讯与信号转导Cell Communication & Signaling,2,软骨细胞分裂增殖的原因：生长激素(Growth hormone) 生长激素来自何处：垂体中的生长激素细胞,骨的生长是由于骺板软骨细胞的分裂增殖引起的,3,可见，垂体中的生长激素细胞可以调控软骨细胞的分裂增殖： 细胞通讯 (cell communication) 软骨细胞可以感知生长激素并进行分裂： 细胞信号转导 (cell signaling),生长激素,垂体 生长激素细胞,4,问题：骺软骨细胞是如何感知来自于垂体 的生长激素并进入细胞分裂的？,生长激素,生长激素,垂体 生长激素细胞,？,细胞外环境中存在信号，

2、细胞感知信号并对之作出反应。 多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过细胞通讯和信号转导实现。,6,回顾 已经学过的与“外界信号”有关的事件,细胞核,基因的表达,细胞膜,蛋白质分选运输,膜受体,细胞骨架,微丝的装配 应力纤维、伪足,细胞黏附,血液中 内皮细胞和白细胞的黏附 整合素 介导信号转导,小分子物质运输,神经肌接头（递质门控的阳离子通道）,胞吞（吞噬），受调分泌,7,生存 (survival) 增殖 (proliferation) 分化 (differentiation) 肿瘤细胞的凋亡 (apoptosis),依赖“外界信号”的细胞基本生命活动， 例如：

3、,酵母对邻近细胞释放的交配因子发生反应而形成朝向因子源头的突起 shmoos,卵子受精引发胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从精子进入部位向整个细胞播散的钙波。 这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他精子进入，并启动受精卵发育,shmoo,(Figure from Princeton University website),分泌信号分子-细胞通讯,直接接触-细胞通讯,细胞通讯： 细胞之间可以通过分泌信号分子或直接接触而相互联系。,Cell Communication：a way that cells signal to one another,10,细胞信号转导： 细胞感受环境信号、把这种信号转导入

4、细胞内，并做出反应的过程。,External Signal,Internal signal steps,Effects/function/changes,Cell Signaling: a way that signal transduces inside of a cell through molecules,第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识第二节 主要信号转导途径第三节 基因表达调控概述,第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识,一、细胞通讯的分类 二、细胞通讯与信号转导系统的构成 三、细胞通讯与信号转导的一些特点,细胞通讯分类,接触依赖型 旁分泌型 内分泌型 突触型,信号发放细胞与靶细胞

5、之间的相互作用方式,14,信号发放细胞：多种细胞，包括上皮细胞、神经细胞等 信号：多为生长因子(Growth factor)、细胞因子(Cytokine) 信号传递方式：局部弥散，作用于靶细胞、自身或邻近同一类型细胞 例如： 某些细胞可分泌神经生长因子，促进神经纤维生长（旁分泌） 肿瘤细胞自分泌大量生长因子, 促进肿瘤细胞增殖 （自分泌）,旁分泌型,15,信号发放细胞：内分泌细胞 信号：激素（Hormone) 信号传递方式：经血液播散，作用于远端靶细胞 例如：生长激素对骺软骨细胞的作用、 性激素与其靶细胞之间的作用。,内分泌型,16,突触型,信号发放细胞：神经细胞 信号：神经递质 (Neuro

6、transmitter) 信号传递方式：经突触传递 例如：运动神经细胞释放乙酰胆碱，引发肌肉收缩,17,接触依赖型,信号发放细胞：多种细胞，包括免疫细胞、上皮细胞等 信号：膜表面分子 相互作用方式：膜表面分子相互识别 例如：抗原递呈细胞与T细胞的识别，胚胎发育时组织构建,接触依赖型,旁分泌型,突触型,内分泌型,信号分子,细胞通讯的基本过程,信号发放细胞,靶细胞,20,信号：配体 化学性：激素、生长因子、细胞因子、 神经递质、气体等 （分泌蛋白，受调分泌） 物理性：光、温度、压力、辐射等 其他： 细胞间的直接接触、 细胞与细胞外基质间的相互作用,细胞外信号分子被细胞的信号接收装置所感知, 然后细

7、胞内的信号转导装置或小分子信使被依次激活,信号借此逐步传递下去, 最后,特定的靶蛋白被激活，由此引起细胞的各种反应。,靶细胞信号转导的基本模式,代谢,基因表达,形态运动,信号接收装置,信号转导装置,靶蛋白,2,3,4,5,1,22,提示：学习中注意的名词 信号转导的总的特征 1. 信号“转导”（形式的改变） 2. 一过性：激活，活化，失活 构象改变（磷酸化等） 3. 链式反应：上游、下游,二、细胞信号转导系统的基本构成,信号转导蛋白,细胞内小分子信使,信号接收装置-受体, 信号分子, 靶蛋白,受体: 位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结

8、合, 启动细胞内信号转导通路。,1. 信号接收装置-受体 receptors,细胞表面受体 (膜受体 membrane receptors) 其配体为水溶性 细胞内受体 (核受体 nuclear receptors) 其配体为脂溶性,细胞内受体,细胞表面受体,信号接收装置: 膜受体,G蛋白偶联受体,离子通道偶联受体,酶偶联受体,细胞膜受体分类： 根据偶联的信号转导蛋白的不同，分为三大类：,膜受体种类： （1） 离子通道偶联受体： 受体本身是离子通道 递质门控离子通道，亲离子通道，受体-离子通道复合体 存在于电兴奋性细胞（神经、肌肉细胞）之间的突触部位，是神经递质的受体，将化学信号转变为电信号。

9、如乙酰胆碱受体，GABA受体等。,离子,信号分子,质膜,受体,28,（2）G蛋白偶联(G protein coupled) 受体 受体与G蛋白偶联 许多激素和神经递质的受体, 如肾上腺素受体,受体,信号分子,G蛋白,29,（3） 酶偶联（enzyme-linked）受体 胞内结构域本身具有酶活性或与酶偶联， 生长因子、细胞因子、生长激素等的受体。,受体,受体,信号分子,信号分子,激活的酶,激活的受体,30,信号分子：水溶性配体,受体：细胞表面 偶联离子通道、G蛋白、酶 1.活化：构象改变或活性的变化，由配体结合后诱发 2.具体功能：由所偶联的信号蛋白体现,配体与受体,31,信号分子：脂溶性配体

10、,受体：细胞质或细胞核内 1.活化：构象改变，由配体结合后诱发 2.功能：转录因子（介导靶基因的转录）,受体,配体,基因调控序列,激活的受体,配体与受体,32,细胞内受体 功能：转录因子 结合DNA上基因调控序列，调节基因转录,类固醇激素受体,雌激素受体,维生素D受体,甲状腺素受体,维甲酸受体,孕激素受体,1、一系列蛋白质组成,2. 信号转导装置-信号转导蛋白 (signaling proteins),接力蛋白-将信号传至相邻下游分子 信使蛋白-将信号传至细胞内另一亚区 接合蛋白-通过特定结构域偶联其上下分子 信号放大蛋白-生成大量调节性小分子即第二信使 信号转换蛋白-将信号转换成另一种形式

11、切分蛋白-接收一条线路输出至多条 整合蛋白-接收多条线路并整合/输出至一条 潜在基因调节蛋白-活化后移入核内,信号转导蛋白,1、一系列蛋白质 2、信号转导蛋白的功能,2. 信号转导装置-信号转导蛋白,（）,（1）接力传递 （2）扩增放大 （3）整合信息 （4）播散信息,2. 信号转导装置-信号转导蛋白,1、一系列蛋白质 2、信号转导蛋白的功能 3、信号转导蛋白“分子开关”特性,“分子开关 (molecular switch)”特性,活化非活化 信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。 有两大类型： 1. 蛋白质修饰-

12、去修饰 2. 结合GTP-结合GDP：G蛋白 （GTP结合蛋白，GTP binding protein）,磷酸化-去磷酸化 phosphorylation- dephosphorylation,磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化,激酶（kinase） 使底物磷酸化,分子开关,GTP结合-GDP结合,G蛋白与GTP结合时为活化状态，将信号向 下游传递。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。,G蛋白水解GTP,G蛋白结合GTP,分子开关,2. 信号转导装置-信号转导蛋白,1、一系列蛋白质 2、信号转导蛋白的功能 3、信号转导蛋白“分子开关”特性 4、信号转导蛋白的相互作用结构域和复合体,信

13、号转导蛋白的相互作用结构域和复合体,许多信号转导蛋白之间可以通过能互相识别的特定结构域发生直接的相互作用，结合不同的下游信号转导蛋白，由此决定信号的传递途径。 这些结构域有相似结构。,调节性结合结构域,信号蛋白1,信号蛋白2,信号蛋白3,信号转导复合体的形成,通过蛋白结构域之间的相互作用形成信号转导复合体, 提高信号转 导的速度、效率和特异性。 两种形式： 1）通过脚手架蛋白把一组转导蛋白组织为一个信号 转导复合体。 2）激活的受体胞内段暂时性地为多个转导蛋白提供 锚定位点，复合体形成。,在细胞内信号途径上某些节点快速增多的非蛋白类小分子，能与下游信号转导蛋白结合并调节其活性，迅速将信号播散。

14、 又被称为第二信使(second messenger)（胞外信号为第一信使）,3. 细胞内信使 intracellular messenger,种类： cAMP、 cGMP、Ca2+、 DG（二酰甘油）、 IP3（三磷酸肌醇） 特点： 1.小分子 2.量的变化：大量产生、迅速清除 3. 信号传递和 放大的一过性 功能： 1.实现胞外信号到胞内的放大和转换， 2.实施负性调节的环节。,47,cAMP： cAMP-PKA信号转导途径 DG： DG-PKC信号转导途径 IP3： IP3-Ca信号转导途径 Ca2+： Ca-钙调素-靶蛋白,第二信使的“转换”功能,48,靶蛋白,效应,代谢,基因表达,形

15、态、运动,细胞功能、生存、增殖、分化、衰老、死亡,参与代谢的酶，基因调控蛋白，细胞骨架等,5. 靶蛋白,种类：,49,最终引起分泌、收缩、代谢活性变化以及分裂、分化等行为 例如：骺软骨细胞在生长激素刺激下进入分裂,终点在细胞质： 蛋白质活性改变 、蛋白质降解改变,终点在细胞核： 基因表达改变，转录合成出新的或更多的蛋白质,快,慢,靶蛋白及效应,50,靶蛋白之一：转录因子(transcription factor),在G蛋白偶联受体信号途径中有CREB 在受体酪氨酸激酶信号途径途径中有cMyc, AP-1 在受调蛋白水解依赖的信号转导途径中有NF-B 在核受体信号途径中, 核受体自身为转录因子。

16、,转录因子就是基因调控蛋白，通过与DNA上基因调控序列结合，调节基因转录。,51,现在我们知道，骺软骨细胞可以通过受体来感知来自垂体的生长激素，并通过一系列信号转导蛋白或小分子信使把信号从细胞外转入细胞内，最终引发细胞促分裂蛋白质的增多，细胞从而进入细胞分裂。那么，受体、信号转导蛋白和小分子信使是怎么工作的呢？,生长激素,垂体 生长激素细胞,一、G蛋白偶联受体信号转导途径 二、受体酪氨酸激酶信号转导途径 三、依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径 四、细胞内受体对基因表达的,第二节 主要信号转导途径,1. 配体: 激素和神经递质 配体1：肾上腺素 促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖 配体2：黄体生成

17、素 促进睾丸间质细胞合成与分泌雄激素 2. 视觉信号、味觉和嗅觉信号,一.G蛋白偶联受体 (G protein coupled receptor,GPCR)激活途径,54,G蛋白偶联受体,G蛋白(非活化),2. G蛋白偶联受体的激活,2. G蛋白偶联受体的激活,信号分子激活膜受体, 受体激活G蛋白 (GDP变成GTP),G蛋白激活AC,自己失活 (GTP变成GDP),56,3. 第二信使的产生 腺苷酸环化酶（AC）是G蛋白的靶蛋白之一， 腺苷酸环化酶（AC）促发cAMP的产生, cAMP激活蛋白激酶A（protein kinase A,PKA), PKA有多种靶蛋白，可调节多种生理活动。,57

18、,细胞质：代谢酶活性 改变糖原代谢活性、激活离子通道、 改变激素合成酶的活性、促进分泌等。 细胞核：转录因子 激活CREB, CREB结合至CRE, 启动基因转录。 这些基因与糖异生、激素合成、细胞增殖、细胞分化等有关。,4. cAMP-PKA调节的一些生理活动,58,在肌肉及肝脏细胞质中 抑制糖原合成酶、激活糖原磷酸化酶激酶，从而促进糖原分解、抑制糖原合成，加速葡萄糖的生成。 在肝脏细胞核中 通过启动与糖异生有关的基因转录，从而利用乳酸等物质生成更多糖原，并进一步分解为葡萄糖。,应激（stress)状态下，肾上腺素通过 cAMP-PKA系统紧急调动“葡萄糖储备”,小结：GPR-cAMP-PK

19、A信号途径,配体多为激素和神经递质：肾上腺素、黄体生成素 信号转导蛋白：G蛋白，分子开关 第二信使：cAMP 胞内信号途径：cAMP-PKA 靶蛋白：代谢酶、基因调控蛋白等,60,除了腺苷酸环化酶-cAMP-PKA信号转导途径还有磷脂酶C-IP3/DG信号转导途径，参与学习、记忆、细胞生长分化、肌肉收缩等活动,其他GPCR信号转导途径,一、G蛋白偶联受体信号转导途径 二、受体酪氨酸激酶信号转导途径 三、依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径 四、细胞内受体对基因表达的,第二节 主要信号转导途径,62,1. 酶偶联受体,多为单次跨膜受体（胞外部分结合配体）,激活自身的（胞内部分）或与其相结合的酶

20、,63,酪氨酸激酶活性受体 (受体酪氨酸激酶, Receptor tyrosine kinase, RTK) 酪氨酸激酶偶联受体 (Tyrosine kinase coupled receptor) 其他酶活性受体（丝氨酸/苏氨酸激酶受体、组氨酸激酶偶联受体、类受体酪氨酸磷酸酯酶、受体鸟甘酸环化酶）,六种已知的酶联受体,64,与酪氨酸激酶相关的受体，分为两类,受体本身具有酪氨酸激酶活性，如上皮生长因子、神经生长因子受体,受体本身无酪氨酸激酶活性，而与酪氨酸激酶紧密偶联，如干扰素、生长激素受体,65,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK),此类受体包括多肽生

21、长因子受体、胰岛素受体和癌基因产物,66,信号分子,激活的受体,2. 受体的激活-二聚化和磷酸化,67,3. 信号转导途径,RTK-Ras-MAPK级联反应信号转导途径 RTK-PI3K-Akt信号转导途径 RTK-PLC-IP3/DG信号转导途径,特征：级联磷酸化反应,1.信号分子结合至膜受体(RTK), 受体二聚化和磷酸化而激活.,2.形成信号复合体 (RTK-Grb2-Sos),蛋白质活性改变,基因表达改变 蛋白质合成改变,3.激活Ras,4.Ras-MAPK途径,RTK-Ras-MAPK信号途径,Ras-MAPK信号途径调节的一些生理活动,骺软骨细胞分裂 创伤愈合中的细胞扩增 神经纤维

22、的生长,例如: 上皮生长因子促进多种细胞的分裂增殖 神经生长因子促进神经纤维的生长 生长激素促进软骨细胞分裂增殖,配体：生长因子、细胞因子等 受体：聚合为寡聚体，自身磷酸化 信号转导复合物：接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos ，激活Ras Ras：1. 是单体G蛋白 2. 引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活 3. 最保守的癌基因产物 靶蛋白：主要是转录因子: cMyc, cJun, cFos 效应：一系列基因的表达：与增殖、分化相关,小结：RTK-Ras-MAPK信号途径,参与细胞的增殖、分化,一、G蛋白偶联受体信号转导途径 二、受体酪氨酸激酶信号转导途径 三、依赖潜在基因

23、调控蛋白降解的信号转导途径 四、细胞内受体对基因表达的,第二节 主要信号转导途径,72,潜在基因调控蛋白（latent gene regulatory proteins) 1. 调控基因表达的活性 2. 未接受信号时，无活性或不位于核内 3. 接受信号后，有活性、入核发挥作用 如：NF-Kb, Notch,Wnt信号途径的b-catenin, Hedgehog途径的Ci,受调水解（regulated proteolysis) 信号-潜在基因调控蛋白抑制亚基磷酸化修饰-水解 信号-潜在基因调控蛋白自身剪切水解,在胚胎发育中至关重要,依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径,膜受体激活,通过接合蛋白

24、激活受体作用蛋白激酶RIP, 后者又激活一系列激酶. 抑制性信号分子被磷酸化,再被泛素化,然后经历蛋白水解. 转录因子被解除抑制而激活,进入胞核,与DNA作用促进新蛋白质的转录.,IB-p 受调水解,激酶活性复合物IKK,靶基因转录,NF-B释放,一、G蛋白偶联受体信号转导途径 二、受体酪氨酸激酶信号转导途径 三、依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径 四、细胞内受体对基因表达的,第二节 主要信号转导途径,信号分子（配体）,激活的 细胞内受体,靶基因的转录,受体与DNA结合,未激活的 细胞内受体,构象改变,四. 细胞内受体 信号转导途径 例如：皮质激素促进脂肪增多和特殊分布,效应 原发/继发,

25、皮质激素,细胞内受体,激活靶基因转录出新的蛋白质,新的蛋白质对另一些基因起调控作用 促进或抑制其转录,原发反应,继发反应,保证信号传递一过性的机制: 1. 受体和信号转导蛋白的快速活化-失活 2. 第二信使的快速产生-降解 信号转导一过性的意义: 1.降低背景, 保证对连续信号的灵敏应答 2.限制时间, 保证信号强度适度 霍乱是由于G蛋白持续激活导致的,一、信号转导的一过性,信号转导的特点和调节,二、信号转导的记忆性,某些情况下, 在上游信号已经终止后, 某些信号转导蛋白扔保持一定时间的持续活化状态, 表现出记忆性 这种持续活化(记忆)是受到严格调控的,在学习、记忆和胚胎发育中 的信号转导中重

26、要作用,三、信号转导的放大效应,放大效应: 少量胞外信号分子大量胞内效应分子 1个受体/配体复合物激活多个G蛋白 1个G蛋白激活1个AC 1个AC产生大量cAMP 1个cAMP激活多个PKA (级联反应 cascade) 放大效应也是严格受控的,调控,四、信号转导的负性调节,概念: 利用负反馈机制终止某节点的信号 意义: 保证对外来信号作出适度、精确的反应 表现方面： 1、受体 2、抑制性蛋白,受体减量,受体失敏,受体滞留,受体失敏、滞留和减量调节 信号被预置性抑制蛋白所抑制 信号造成抑制蛋白活化或产生，后者反馈地作用于信号,信号被抑制,抑制蛋白产生,G蛋白-cAMP-PKA-CREB信号系统

27、的一过性和负性调节 受体的调节 G蛋白的一过性激活 cAMP的快速降解 CREB去磷酸化调节,G蛋白偶联受体某些突变造成受体持续激活与疾病： 如，TSH受体点突变引起甲状腺腺瘤合并甲亢， LH受体的突变引起家族性性早熟。,第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识第二节 主要信号转导途径第三节 基因表达调控概述,85,1992，Krebs 和 Fischer：蛋白质的可逆磷酸化 1994，Gilman 和 Rodbell： G蛋白信号转导 1998, Furchgott 、Ignarro 和 Murad：NO的信号转导 2004，Axel 和 Buck: 嗅觉受体,上世纪90年代以来信号转导研究领域

28、获诺贝尔奖的科学家（除特殊标注外，均为生理学与医学奖）,百年诺奖，信号转导几多辉煌,本章重点,重点掌握细胞通讯和信号转导的基本知识 1、细胞通讯： 细胞之间可以通过分泌信号分子或直接 接触而相互实施调控。 2、细胞信号转导： 细胞感受环境信号、把这种信号转导入 细胞内，并做出反应的过程。,87,小结： 信号转导的一些特点： 1.信号：组合效应 2.一过性：分子开关，活化-失活 3.放大效应：第二信使等 4.负性调节：一过性、受体的调节 5.链式反应，反应网络 6.网络中信号转导的特异性：特定结合结构域、信号转导复合体,本章重点,3、细胞通讯有6类： 1. 接触依赖型 2. 旁分泌型 3. 突触型 4. 内分泌型 5. 自分泌型 6. 间隙连接型,本章重点,4、信号转导的基本模式: 细胞外信号分子被细胞的信号接收装置(受体)所感知,然后细胞内的信号转导装置(一系列信号转导蛋白)或小分子信使被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的靶蛋白(参与代谢的酶、基因调节蛋白、细胞骨架蛋白等