机体抗肿瘤的免疫效应机制_第1页
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文档简介

1、机体抗肿瘤的免疫效应机制(一)细胞免疫1T淋巴细胞(1)T淋巴细胞的标志:CD3存在于所有的T细胞中;CD4存在于辅助性T细胞中;CD8存在于细胞毒性体细胞(CTL)中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等(2)T细胞抗肿瘤作用的机制1)CD4+T细胞是MHC分子限制性T细胞,抗肿瘤效应机制为:a.释放多种细胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。b.释放IFN-、TNF,促进肿瘤MHC-I类分子表达,增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤;c.促进B细胞增殖、分化,产生抗

2、体促进体液免疫杀伤肿瘤;d.少数CD4+T细胞识别某些MHC-II类分子与医药批发抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。2)CD8+T细胞是MHC-I类分子限制性T细胞,具有高度特异性的CTL,其杀伤机制为:a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤;b.通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。2.自然杀伤细胞(naturalkiller,NK)NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞;IL-2、IFN可强化杀伤效应,扩大杀伤瘤谱。NK细胞质中含有嗜天青颗粒,所以又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。(1)NK细胞表面标志:CD16+(FcRIII)、CD56+等,(2)NK细

3、胞的抗肿瘤作用机制:1)NK杀伤作用受激活性受体(KAR)和抑制性受体(KIR)调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用;反之则增则启动和促进NK杀伤作用。2)通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解3)通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。4)释放NK细胞毒因子(NKCF)、肿瘤坏死因子(TNF)杀伤肿瘤5)通过ADCC作用杀伤肿瘤3.巨噬细胞(macrophage,M)(1)巨噬细胞表面标志巨噬细胞为CD14+。成熟M表达MHC-I类和II类分子、协同刺激分子B7-1(CD80)、B7-2(CD86)和CD40,还表达CD1、CD

4、2、CD64(FcRI)、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等(2).巨噬细胞抗肿瘤作用1)特点a.只有激活的M才具有杀伤作用b.非MHC限制性杀伤肿瘤c.与肿瘤细胞周期无关d.放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤2)杀伤机制a.与肿瘤细胞膜融合,释放溶酶体直接杀伤靶细胞b.释放一氧化氮、TNF-杀伤肿瘤c.通过ADCC作用杀伤肿瘤d.通过抗原递呈功能,活化T细胞发挥抗肿瘤作用e.释放IL-1激活B细胞产生抗体,促进T和NK抗肿瘤作用4.树突状细胞(dendriticcell,DC)是主要的抗原递呈细胞,未成熟的DC具有吞噬和胞饮作用捕捉抗原,成熟后失去吞噬功能。它虽然不参与直接杀伤肿瘤

5、,但在诱导特异性抗肿瘤免疫中起关键作用。(1)DC表面标志:成熟的DC高表达MHC(I、II类)分子、协同刺激分子(B7-1、B7-2、CD40)、粘附分子CD11a(LFA-1)、CD50(ICAM-3)CD54(ICAM-1)、CD58(LFA-3)、CD102(ICAM-2)、CD62L(L-选择素)等,不表达CD14和非特异性酯酶。(2)DC诱导抗肿瘤免疫:DC捕获的肿瘤抗原主要通过MHC-II分子呈递给T辅助细胞,也可通过MHC-I类分子交叉呈递给CD8+CTL。(3).从骨髓动员分流出来的CD34+干细胞,在含有GM-CSF和IL-4条件下可在体外扩增DC,TNF-可促其成熟。(二

6、)体液免疫B细胞及其衍生的浆细胞主要通过抗体介导体液免疫,但在抗肿瘤方面不起主要作用,甚至有免疫促进作用。抗体抗肿瘤作用机制:a)补体依赖性细胞毒活性。b)抗体依赖性细胞介导的细胞毒活性(ADCC)。c)抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合改变肿瘤细胞生物学特性。如抗erbB/neu基因产物抗体可抑制肿瘤的增殖。(三)细胞因子的抗肿瘤作用1白细胞介素(interleukine,IL)目前发现和命名的白细胞介素有29种,其中基因重组白细胞介素2(IL-2)已成为正式的生物药物。IL-2由T细胞、NK细胞分泌,最初称为T细胞生长因子(Tcellgrowthfactor,TCGF)。它可促进CTL、NK细胞增殖

7、,提高细胞毒效应,在体外诱导LAK细胞,并促使它们产生IFN-、TNF-;促B细胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白;高剂量IL-2可活化巨噬细胞。体内给予高剂量IL-2通常引起体温升高和血管渗漏综合症(vascularleaksyndrome.VLS)等副作用。2干扰素(interferon,IFN)干扰素可分为、和。IFN-和IFN-以前称为I型干扰素,主要由白细胞、成纤维细胞等在细菌、病毒等刺激下产生。、干扰素有广谱抗病毒作用,促进多数细胞MHCI类分子的表达,提高巨噬细胞、NK细胞、CTL抗肿瘤作用。IFN-以往称为II型干扰素,主要由活化T细胞和NK细胞产生。中国生物治疗网www.china

8、杨教授特别指出,IFN-成熟分子是由143个氨基酸组成的糖蛋白,以同源双体形式存在,分子量为40kD。它可上调多种细胞MHCI类分子、II类分子表达,上调血管内皮细胞细胞间粘附分子-1的表达。干扰素对多种肿瘤近期疗效较好,如毛细胞白血病缓解率可达60-90%、其次为慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、皮肤癌、肾细胞癌、神经胶质瘤及骨髓瘤等。干扰素可抑制肿瘤细胞增殖,诱导NK、CTL等杀伤细胞,协同IL-2增强LAK活性,上调抗原递呈细胞或肿瘤细胞MHCI类分子表达(IFN-可同时上调MHCI类分子和II类分子表达),增强免疫效应。3肿瘤坏死因子(tumornecrosi

9、sfactor,TNF)分为两种,TNF-又称为恶质素;TNF-又称为淋巴毒素。两者都是同源三聚体。主要由单核、巨噬细胞产生。T细胞、NK细胞、B细胞、中性粒细胞、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞在一定条件下也可产生TNF-。TNF-由T细胞产生。TNF-、两者仅有36%同源,但是,结合的受体相同,所以功能相近。TNF是重要的炎症因子,与败血症休克、发热、多器官衰竭、恶病质有关。它们在体内外均能杀死某些类型的瘤细胞,或抑制其增殖,激活免疫细胞攻击肿瘤,增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力,促进IL-2、集落刺激因子、IFN-等淋巴因子产生,干扰肿瘤血液供应。另一方面,肿瘤坏死因子又可促肿瘤

10、有丝分裂、肿瘤扩散、血管生成和恶液质。约50%肿瘤本身可产生肿瘤坏死因子,这种内源性肿瘤坏死因子可改变肿瘤对外源肿瘤坏死因子的敏感性。4集落刺激因子(CSF)和血细胞生成因子集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)中包括粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)、多能细胞集落刺激因子(multi-colonystimulatingfacto

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