紫杉醇类抗肿瘤药物简介（教学课件）

1、紫杉醇类抗肿瘤药物简介,紫杉醇类抗肿瘤药物,紫杉醇,多西他赛,紫杉醇脂质体,白蛋白结合型紫杉醇,紫杉醇研发过程,1陈力,黄亮,张伶俐.紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展J,中华妇幼临床医学杂志2011,7(5)488-492,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物2 最早由太平洋红豆杉的树皮中分离。 38000棵紫杉树中方可分离提纯得到紫杉醇约25kg。 对于成树：树皮树叶树根树干种子心材。,2Wani M, Taylor H, Wall M et al . Plant antitumor agents VI The isolation and structure of taxol , a

2、novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia . J Am Chem Soc ,1971,93 : 2325 -2327,药理作用,研究证明3其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱 新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。,3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology of Taxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl, 199

3、4，33:15-44,独特作用机制,3位与 -tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与-tubulin Arg282结合,适应症,1、与铂制剂联合应用治疗卵巢癌。 2、常规治疗失败后的转移性卵巢癌和转移 性乳腺癌的治疗。 3、非小细胞肺癌（NSCLC）。 4、与阿霉素、环磷酰胺联合治疗结节阳性 乳腺癌。,用法用量,推荐剂量为135-175mg/m2 静脉输注持续3h以上 每3周重复一次。,药代动力学,双室模型。 血清蛋白结合率为89%。 肝脏是主要代谢部位。,药效问题,紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L 使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻

4、油和无水乙醇,预处理,药物,聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。,1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服。 2.异丙嗪25-50mg：输注前30min静脉输注 3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前 30min静脉输注持续15min以上。,目的,紫杉醇药液配制,稀释液的最终浓度为0.3-1.2mg/ml。 配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）装置，导管或器械。 建议紫杉醇输注液，应首先通过直径不超过0.22微米的微孔滤膜过滤。,不良反应,过敏反应 发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变态反应。 表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。 发生在用药后

5、最初的10分钟。,心血管系统： 输注紫杉醇过程中出现低血压和心动过缓，而且这两种反应不会出现在同一治疗周期中，大多数不需要任何治疗。 但严重的低血压反应与严重的过敏反应相关，并需要治疗。,不良反应,神经系统： 最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。 曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。,骨髓抑制： 主要剂量限制性毒性。 表现为剂量相关的中性粒细胞减少，有68%的患者出现严重的中性粒细胞减少，中性粒细胞计数最低点平均出现在第11天。90%出现贫血（血红蛋白11g/dL），24%出现严重贫血（血红蛋白8g/dL）。,不良反应,关节/肌肉痛： 发生率为55%。 病人在用药后23天会感到关节和肌肉疼痛，与

6、所用 剂量相关。一般在几天内恢复。 在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。,其他： 肝脏毒性：有ALT，AST和AKP升高。 胃肠道反应：恶心/呕吐（53%）、腹泻（26%）、黏膜炎（26%）。一般为轻和中度。 脱发：发生率为80%。,药物相互作用,1. 同时给药P4503A4酶抑制剂可增加本药血药浓度。 2. 顺铂可使紫杉醇的清除率降低约1/3，可引起严重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。 3.与阿霉素合用，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中性粒细胞减少和口腔炎（紫杉醇后用）。,1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。 3

7、.联合曲妥珠单抗，用于HER-2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗。,多西他赛,适应症,目的 为（预防过敏反应）减轻体液潴留。 药物 地塞米松 8mg po bid（d0，d1，d2）,预处理,用法用量,用量：推荐剂量为75mg/m2滴注1h，每3周1次。 泰索帝（补充） ： 1.多西他赛单一用药的推荐剂量为100mg/m2 2.与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为100mg/m2，每3周1次，曲妥珠单抗每周1次。,药代动力学,1. 三室模型 ，半衰期分别为 4min、36min、11.1h 2.多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅少部

8、分以原型排出。 3.与血浆蛋白结合率为94%-97%。 4.多西他赛CYP3A4同工酶代谢。,来源不同,紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到 多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品 紫杉醇分子量：853.9 多西紫杉醇分子量：807.89,规格与辅料不同,紫杉醇 规格： 30mg/瓶。 辅料： 聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。 多西他赛 规格： 20mg/瓶。 辅料： 吐温（聚山梨酯）80。,不良反应,1.体液潴留：患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜积液，心包积液及腹水的发生。 2.骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重（最低点的中位时间为7天）。 3.过敏反应：其特征

9、为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。,多西他赛特有不良反应,多西他赛所致水肿特点如下： 多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液； 具有可逆性，预后较好； 多疗程用药，累积剂量达400-500 mg/m2以上。 糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解。为了预防液体潴留，一般在使用多西他赛前ld开始口服糖皮质激素。如地塞米松8 mg，2次d。,与紫杉醇不同的骨髓抑制,致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依 赖性。且可逆转不蓄积。 一般给药后7d达到最低点12-15 d可基本恢复。,多西他赛特点,多西他赛的亲和性为紫杉醇的2倍4。 体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的10倍。 多西他赛还具有较好的生物利用

10、度、更高的细胞内浓度、更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。,4Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151,紫杉醇脂质体,【规格】 ：30mg 【商品名称】：力扑素 【通用名称】：注射用紫杉醇脂质体,预处理,地塞米松：5-10mg iv(前30分钟)

11、 苯海拉明:50mg 肌肉注射(前30分钟) 西米替丁:300mg 静脉注射(前30分钟),常用剂量：135-175mg/m2 溶媒：5% 葡萄糖溶液250-500ml 给药时间：静脉滴注3小时,紫杉醇脂质体只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释，不可用生理盐水或其他溶液溶解、稀释，以免发生脂质体聚集。,用法用量,注意事项,紫杉醇脂质体特点,将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组成的直径为微米至纳米级的脂质微粒中。 抗肿瘤的作用机理和适应症与普通紫杉醇相同，但扩大治疗窗口。,紫杉醇脂质体特点5,靶向剂型 增加疗效 降低药物毒性 减少药物的消除速度 延长药物的作用时间 改变药物的药动学性质和组织分布,

12、5温志强,桂双英,王均,等.脂质体作为抗癌药载体的应用进展J.中国新药杂志,2009,18(9):788-792.,紫杉醇100mg 人血白蛋白900mg 人血白蛋白作为辅料起分散、稳定颗粒、运载主药作用。,白蛋白结合型紫杉醇,成 分,用法用量,预处理： 无需预处理。 推荐剂量为260 mg/m2，静脉滴注30min， 每3周给药1次。,白蛋白结合型紫杉醇特点,1.采用纳米技术将紫杉醇与人血清白蛋白结合制成纳米微粒的新剂型。 2.白蛋白结合纳米紫杉醇能更快离开血循环，分布到组织中，并且在组织中的药物浓度较传统紫杉醇注射液高。,白蛋白结合型紫杉醇特点,3. 与白蛋白和细胞膜上的白蛋白受体(Gp6

13、0)结合，激活细胞膜上窖蛋白1，将紫杉醇以细胞转运形式通过血管内皮细胞转运 到组织中，并从组织间液中转运到肿瘤细胞内。 4. 与红细胞结合量比紫杉醇更高，红细胞结合的白蛋白结合型紫杉醇可以增加紫杉醇向组织的转运。 5.临床多项研究6提示：白蛋白结合型紫杉醇疗效优于溶剂型紫杉醇。,6刘东璐.紫杉醇不同剂型的特点及临床应用J.临床合理用药,2014,7(3):168-169,1陈力,黄亮,张伶俐.紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展 J.中华妇幼临床医学杂志2011,7(5):488-492 2Wani M,Taylor H,Wall M et al.Plant antitumor agen

14、ts VI T he isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.J Am Chem Soc,1971,93:2325 -2327 3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology ofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994,33:15-44 4Mathew AE, Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble