病生课件--凝血与抗凝血平衡紊乱

1、第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance),病理生理学教研室 胡玉燕,正常机体是怎样维持凝血与抗凝血平衡的? 什么是弥散性血管内凝血？它是怎样发生的？ 弥散性血管内凝血对机体会造成哪些影响？,某女，29岁，因停经38周，阴道见红2小时，于2004年8月21日12Am入院，体温、脉搏、呼吸、血压正常。产科检查：宫高33cm，腹围87cm, ROT已入盆，胎心132次/min。 住院情况：产妇于8月22日凌晨1：00/AM开始腹痛，4：00/AM，阵发痛加剧送入产房待产。6：30AM产妇出现阴道流血，胎心减慢到50-7

2、0次/min。怀疑胎盘早剥、胎儿宫内窘迫。经家属同意，7：20AM入手术室抢救，行剖腹产，术中发现，有子宫不完全破裂，腹腔积血300ml，血尿100ml，胎儿娩出已死，产妇术中情况一直不好，9：50AM行子宫全切，血压仍不稳，11AM紧急抽血化验，PT60sec，plt 80109/L，TT60sec，Fbg100mg/dl，3P试验阳性。经紧急会诊，全力抢救，输全血13个，但血压仍进行性下降，中午12点心跳呼吸停止，继续抢救1小时无效死亡。,第一节 正常机体凝血与抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis,机体的凝血系统,机体的

3、抗凝血系统,机体的纤溶系统,凝血与抗凝血的平衡,（二）凝血过程：三个阶段 1. 凝血酶原激活物的形成 2. 凝血酶原(FII)激活成凝血酶(FIIa） 3. 纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn),一、凝血系统,（一）凝血因子,名称 同义名,I,纤维蛋白原,II,凝血酶原,III,组织因子（TF）,钙离子（Ca2+）,前加速素易变因子,凝血因子,前转变素稳定因子,抗血友病因子,血浆凝血活酶,Stuart-Prower因子,血浆凝血活酶前质,接触因子或Hageman因子,XIII,纤维蛋白稳定因子,-,高分子量激肽原,-,前激肽释放酶,凝血因子特点,1、除F（Ca2+）外，其余的凝血因子

4、均为蛋白质。 2、除FIII外，其他凝血因子均存在于新鲜的血浆中；且多数在肝脏合成，其中FII、F、F、F的生成需要维生素K的参与。 3、在凝血过程中，有的因子起酶促作用（FII），有的起辅因子作用（FIII、高分子激肽原），有的起底物作用（FI）。 4、在血液中，具有酶特性的凝血因子，是以无活性的酶原形式存在。 5、在凝血过程中被消耗的凝血因子主要是FI、FII、FIII、F、F，最不稳定的凝血因子是F、F。,（二）凝血过程：三个阶段 1. 凝血酶原激活物的形成 2. 凝血酶原(FII)激活成凝血酶(FIIa） 3. 纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn),一、凝血系统,（一）凝血因

5、子,传统通路,选择通路,凝血酶原激活物,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,交联的纤维蛋白,PK,KK，,胶原,羊水,LPS等,Ca2+,激活纤维蛋白原，使其水解为 纤维蛋白单体 2. 激活F、F、F、FXIII 3. 使血小板活化、聚集 4. 激活纤溶系统 5. 激活抗凝系统,凝血酶（FIIa）的作用,1. 血小板粘附聚集释放反应参与一期止血。 2. 血小板释放PF3（PL），为凝血因子之间的瀑布式反应提供了磷脂界面，而促进凝血过程，参与二期止血。 3. 引起血管收缩、激活粒细胞、损伤血管内皮细胞等。,血小板在凝血当中的作用,血小板的激活是血栓形成的重要机制之一。,二、抗 凝 血 系 统,1. 细

6、胞抗凝 （1）单核吞噬细胞系统 （2）肝脏 合成抗凝物质AT-III, PC, Plg 灭活凝血因子IXa , Xa , XIa 等 2. 体液抗凝系统（起主要作用） （1）组织因子途径抑制物（TFPI） （2）蛋白C系统 （3）丝氨酸蛋白酶抑制物 （4）肝素,(1)组织因子途径抑制物（TFPI） 由内皮细胞（VEC）产生，是体内主要的生理性抗凝物质。 抗凝机制： TFPI与FXa结合，抑制FXa活性。 形成TF-Fa-TFPI-FXa四合体，灭活TF-Fa复合物。,(2) 蛋白C系统 Protein C System,凝血酶,血栓调节蛋白,蛋白S,a,a失活,内皮细胞表面,Activated

7、 protein c,促进纤溶,(3)丝氨酸蛋白酶抑制物 主要是抗凝血酶III（AT-III） 抗凝机制： 与属于丝氨酸蛋白酶的凝血酶（FIIa）、F、Fa、Fa、Fa、Fa等凝血因子的活性中心丝氨酸残基结合，封闭这些因子的活性中心并使之失活。,(4)肝素 主要由是肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。 抗凝机制： 增强AT-等抗凝物质的活性； 促TFPI释放。,抗凝血酶与肝素的作用,(4)肝素 主要由是肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。 抗凝机制： 增强AT-等抗凝物质的活性； 促TFPI释放。,三、纤 溶 系 统,纤溶系统组成 纤溶酶原（plasminogen, plg） 纤溶酶（plasmin，pln）

8、 纤溶酶原激活物 （plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物（PAIs）,a,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白(原),纤维蛋白（原） 降解产物,纤溶酶原激活物（t-PA、u-PA）,正常的纤溶过程（二个阶段）,激肽释放酶,纤维蛋白(原)降解产物(FDP)的作用： 抑制凝血酶 抑制血小板聚集 X碎片与纤维蛋白单体形成可溶性 复合物(3P),纤溶酶的其它作用： 降解FII、F、F、F、F,四、凝血与抗凝血平衡的调节,（一）VEC的调节,（二）凝血酶双向调节,（三）肝脾的调节,1、VEC对促凝与抗凝血作用的调节,(1)VEC的抗凝作用：(生理情况) 提供物理屏障 产生

9、及吸附多种抗凝物质(TFPI、AT-、TM) 抑制血小板活化和聚集(PGI2、NO) (2)VEC的促凝作用：(病理情况) 产生及吸附多种凝血物质(TF、F、FXIII、vWF) 分泌多种黏附分子(纤维连接蛋白、ICAM-1),2、VEC对纤溶的调节,(1)促进纤溶： 可分泌释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及其受体，在细胞膜上表达大量的纤溶酶原受体和激肽原受体。 (2)抑制纤溶： 能合成分泌纤溶酶原激活物抑制物 (PAI)，在VEC损伤时，产生更多。,3、VEC对血管舒缩活性的调节,(1)舒张血管： 可产生PGI2、NO，可使血管平滑肌舒张。 (2)收缩血管： 可产生内皮素-1（ET-1）

10、，可使血管平滑肌收缩。,激活纤维蛋白原，使其水解为 纤维蛋白单体 2. 激活F、F、F、FXIII 3. 使血小板活化、聚集 4. 激活纤溶系统 5. 激活抗凝系统,(二)凝血酶（FIIa）的作用(双向调节),促凝,抗凝,合成凝血因子：F、F、FV、F、F、F等。 2. 灭活凝血因子： Fa、Fa、Fa Fa等。 3. 合成抗凝物质：AT-、PC、纤溶酶原等。 4. 扣押或释放血小板。,(三)肝脾调节,四、凝血与抗凝血平衡的调节,（一）VEC的调节,（二）凝血酶双向调节,（三）肝脾的调节,第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型,1、血栓形成 VEC损伤，血液凝固性增高，纤溶活性降低，血液流变学

11、改变。,2、止、凝血功能障碍 血液凝固性降低，纤溶功能亢进。,3、弥散性血管内凝血（DIC）* 血液凝固性先增高后降低,第三节 弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC),一、概念(Concept) DIC是指在多种病因的作用下,凝血过程强烈激活,广泛的微血栓形成,导致凝血因子和血小板大量消耗,继发纤溶亢进,出现凝血功能障碍和出血为主要特征的全身性病理过程。,病因类型 主要原发病或病理过程,感染性疾病,恶性肿瘤,妇产科疾病,妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌

12、、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。,主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。,手术及创伤,富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因。,其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等,二、DIC的常见病因,三、DIC的发生机制,（一） DIC的起始 启动内外源性凝血途经 1、 TF大量释放DIC最重要起始环节

13、2、广泛的VEC损伤 3、血细胞的大量破坏 4、其它促凝物质入血,(二）DIC的发展 1、高凝期 2、消耗性低凝期 3、继发性纤溶亢进期,1、TF大量释放,2、广泛VEC损伤,常见病因： 严重感染和内毒素血症 强烈免疫反应生成过量抗原-抗体复合物 持续广泛的组织缺血缺氧（休克） 严重酸中毒等,引起DIC机制：,2、广泛VEC损伤,VEC受损，TF大量释放，启动外源性凝血系统。 VEC受损，内皮下的胶原暴露，因子激活，启动内源性凝血系统。 VEC受损，plt和内皮下成分黏附，并促进plt聚集和释放反应。 受损VEC分泌TFPI、AT-、TM减少，抗凝力量减弱。,3、血细胞的大量破坏,血小板的活化

14、 (1) RBC的大量破坏 机制：释放 ADP ：使plt聚集、释放,促使PF3 大量释放入血 释放磷脂：提供磷脂界面,促进plt释放 反应 (2) WBC的大量破坏或激活 机制：PMN, M LPS, IL-1, TNF- TF,4、其它促凝物质入血 急性胰腺炎(胰蛋白酶激活F,FII,F;胰 腺组织坏死时,释放大量TF) 羊水栓塞(富含TF,负电荷物质,PA) 大量带负电荷的异物入血(癌细胞、细菌) 外源性毒素(蛇毒、蜂毒),三、DIC的发生机制,（一） DIC的起始因素 启动内外源性凝血途经 1、组织损伤(TF)DIC最重要起始环节 2、广泛的VEC损伤 3、血细胞的大量破坏 4、其它促

15、凝物质入血,(二）DIC的发展过程 1、高凝期 2、消耗性低凝期 3、继发性纤溶亢进期,广泛微血栓的形成,使凝血因子和血小板因大量消耗而减少,FDP 凝血酶时间 3P试验（+） 优球蛋白溶解时间,(二）DIC的发展 高凝状态 微血栓 低凝状态 多发性出血,纤溶酶活化：凝血酶,Fa,KK,t-PA 纤溶酶原 纤溶酶,纤溶系统被激活,（1）IIa激活纤溶酶原：纤溶亢进 （2）IIa + TM使PCAPC：抗凝及促纤溶 （3）a激活KK：纤溶亢进 （4）VEC释放t-PA：纤溶亢进 （5）合并严重肝脏疾病患者,肝脏灭活t-PA 及合成PAI：纤溶亢进,纤溶酶的作用：产生FDP/FgDP 灭活凝血因子

16、(、) FDP的作用：抑制凝血酶 抑制plt聚集 X碎片抗凝,DIC的发病机制,诱因类型 作用机制,单核吞噬细胞系统功能障碍,处理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman ),肝功能严重障碍,合成凝血、抗凝血及纤溶物质的平衡发生严重紊乱。,妊 娠,妊娠4个月以后，孕妇血液处于高凝状态，到妊娠末期最为明显。,酸 中 毒,使血液凝固性增加、血小板聚集性增强及内 皮细胞损伤。,微循环障碍,血浆成分外渗、血细胞聚集、血液粘度增加、血 流淤滞，血液甚至可呈淤泥状。酸中毒、内皮细胞损伤、组织损伤。,四、DIC的常见诱因,纤溶抑制剂,造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。,遗传性血液高凝状态,各

17、种相关基因突变或染色体异常，使抗凝因子数量减少或活性降低，如APC抵抗,五、DIC的分型,按发生快慢分型：急性型 亚急性型 慢性型 按代偿情况分型：失代偿型 代偿型 过度代偿型,六、DIC时机体的功能代谢变化 （DIC的四大临床表现）,（一）出血 （二）休克 （三）器官功能障碍 （四）微血管病性溶血性贫血,1、不易用原发疾病解释出血原因； 2、多发性出血； 3、常伴休克、栓塞、溶血等DIC 的其它临床表现； 4、常规止血药治疗效果欠佳。,出血特点：,（一）出血,出血的机制,（一）出血,1. 凝血因子和血小板大量消耗 2.继发性纤溶亢进：纤溶酶的形成可灭活多种凝血因子； FDP 的形成 3.血管

18、壁损伤：微血栓缺血缺氧、酸中毒,（一）出血,（二）休克 (DIC与休克互为因果) 特点： 多突然发生，无明显病因 休克常伴有出血倾向，但休克程度与出血程度不相称 常早期出现器官功能障碍 常规抗休克治疗效果差,（二）休克 (DIC与休克互为因果) 机制： 广泛微血栓形成：回心血量减少 血管床容量扩大：激肽、补体系统激活 血容量减少：出血 心泵功能障碍：微血栓形成，组织缺血缺氧，心肌收缩力减弱，心排血量降低。,（三）器官功能障碍 肾：急性肾衰-腰痛，少尿，蛋白尿，血尿 肾上腺：皮质出血坏死华佛综合征 （Waterhouse-Friderichsen syndrome） 肺：肺出血、呼吸困难、呼吸衰

19、竭 神经系统：头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等 非特异症状 垂体：坏死席汉综合征(Sheehan syndrome) 心脏：缺血、梗死、心源性休克 肝：黄疸，肝衰 消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血,（四）微血管病性溶血性贫血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）,机制： DIC时由于广泛的微血栓形成，流动的红细胞通过纤维网眼时，受到机械性损害引起变形破裂，出现溶血现象，引起的贫血。,外周血涂片中可见一些形态特殊的异型红细胞或红细胞碎片，称为裂体细胞。,DIC时红细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图）,存在引起DIC的原发病 存在DIC的临床表现 存在DIC的实验室检查依据,七、DIC的诊断原则,实验室检查诊