药物基因组学

1、.,概述 药物相关基因的分类 药物基因组学的研究方法 药物基因组学的应用 基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,药物基因组学的研究及应用进展,.,概述,1.药物基因组学的定义 药物基因组学（pharmacogenomics）是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。,.,概述,个体对药物的反应在分子水平存在差异 （人们通常称之为“个体差异”），这个概念人 们已知道很久了，但近几年药物基因组学的研 究给人们留下了非常深的印象。药物基因组学 可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合。,.,概述,药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它 不是以

2、发现人体基因组基因为主要目的，而是 相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治 疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效 应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效 及安全性的关系。,.,概述,基因工程药物是先确定对某种疾病有预 防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白 质合成过程的基因取出来，经过基因重组， 将该基因植入可以大量生产的受体细胞中去， 使其在受体细胞不断繁殖，大规模生产具有 预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因工程 药物。,.,概述,2.药物基因组学的诞生 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗 传背景会导致药物反应的差异， 而这些差异 是由基因多态性造成的。基因组中每100 个碱

3、基就有1 个呈现变异，但是直到20世纪80年代 这差异才引入药物遗传学。此后，人们发现了 许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了 药物基因组学。,.,概述,它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清 除、效应等个体差异的基因特性即决定药物行 为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药 物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态 性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此 基础上研制新的药物或新的用药方法。,.,概述,3.国外药物基因组学的研究动态 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特 实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与 制药公司研究药物基因组学，随后已有几十 家公司已涉及此领域。目前，药物

4、基因组学 已涉及的研究领域包括：,.,概述,实验室和（或）公司 研究领域 1. Aeiveos Sciences Group 年龄相关的基因及基因作用 (Seattle, WA) 2. Avitech Diagostics 酶基因突变检测方法 (Malvern, PA) 。 3. Eurona Medical, AB 药物效应与遗传学关系 (Upsala 瑞典) 4. Gemini Research, Ltd 根据表型发现新的基因，孪生 (Cambridge, 英国) 子研究 5. Genaissance 遗传多态性的相关、发现同源 Pharaceeuticals, Inc 基因、乳腺癌基因、

5、血管损 伤基因等,.,概述,实验室和（或）公司 研究领域 6. Genome Therapeutics 人类高分辨的基因多态性数据库 Crop,(Waltham, MA) 7. 金塞特 高密度的、等位基因图，6万个标 识物 8. Variagenics, Inc 根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗， (Gambrige, MA) 抗癌药物基因组学 9. Lion Bioscience, AG 以药物为目标的个人基因序列鉴定、 (Aeidelberg, 德国 ） 分析软件、不同情况下的表达数据 10. 策内卡 人类基因多态性分析 11. SmithKine Beecham 诊断与药物基因组学试剂盒、

6、 人类基因图谱,.,概述,实验室和（或）公司 研究领域 12. GuraGen 整合基因与药物基因组学的 平台多样性分析 13. Epidauros Biotechnologie 目的基因多态性分析 14. Hexagen 单连核苷酸多态性分析 15. Janssen Pharmaceutica 线粒体基因多样性分析 16. Millenium 预防医药公司 用于药物基因组学的单连核 苷酸 17. Nova Mollecular 中枢神经系统疾病图 18. MitoKor 线粒体的基因分析 19. Rosetta Inpharmatics 基于核苷酸研究的试剂盒 20. Sequanna Th

7、erapeutics 高通量基因型,.,药物相关基因的分类,药物从进人体内到发挥作用直至被清除， 是一个较为复杂的过程。在这个过程中的任何 一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种 异常。药物作用的差异可以是药物动力学或药 效学差异。,.,药物相关基因的分类,药代动力学指的是将药物转运至介导药物 的效果和（或）毒性的关键分子部位或自该部 位除去的差异。涉及这些过程的分子包括药物代谢 酶（如细胞色素P450酶超家族成员）和介导药物摄入 和排出的细胞内部的药物转运分子。,.,药物相关基因的分类,药效学差异指的是等量药物转运到分子作 用部位但出现不同的药物疗效。这反映了药物 取得疗效的靶分子功能的差

8、异，或是各种药物 与分子靶位间的相互作用存在的广泛病理生理 上的差异。,.,药物相关基因的分类,基于目前的认识，药物相关的基因大致可分为 四类： 1）药物代谢相关的酶 2）药物结合相关的受体 3）药物转运相关的膜通道 4）信号传导相关的蛋白质等的编码基因,.,药物相关基因的分类,1.药物代谢酶相关基因 细胞色素P450酶（CYP）是一个很大的酶 系。它包含大量的与药物代谢有关的酶，也 是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的 亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药 物的效应非常重要。对作用于神经系统或需 要通过血脑屏障的亲脂性药物而言，肾脏排 出的方式只有分泌，而且分泌量

9、很小。,.,药物相关基因的分类,这样一来，细胞色素P450的代谢作用就显得尤其重要，而非功能性等位基因纯合子携带者不能代谢和分泌许多药物，如异喹呱、美托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。这种病人对这些药物不能进行正常的代谢，故对这类药物非常敏感。这种基因型的发生率在不同的种族中有很大的差异，如日本人的发生率约为1%，而尼日利亚人的发生率为5%。这就要求临床用药中要特别注意药物的用量。,.,药物相关基因的分类,CYP2C19基因缺陷的病人对于一些药物如 苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏感。研究发 现其第外显子上单个碱基的突变（AG） 就可以导致功能的丧失。目前已被制成相应 的生物芯片，但尚未投入临床应用。

10、,.,药物相关基因的分类,在临床治疗一例深静脉血栓患者，用华法 林（5mg/日）治疗一周后，发生颅内出血。患 者使用的华法林为消旋体，它的活性对映体S- 华法林的消除几乎只限于CYP2C9介导的氧化 作用。已经明确CYP2C9的变异会削弱其催化 能力，仅极少数变异体的纯合子个体表现为S- 华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量 下CYP2C9变异的个体，通常表现为华法林抗 凝作用的显著增强。,.,药物相关基因的分类,这一病例阐述了如下“高风险药物动力学” 概念：有效浓度和中毒浓度相近的药物经单一 途径消除时，这条途径的遗传变异将导致药物 清除、血药浓度和效应的较大（有时大几个数 量级）改变。

11、这种高风险药物动力学也成为药 物相互作用致药效大幅度变化的基础，如奎尼 丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。,.,药物相关基因的分类,CYP2C19基因多态性药物影响临床疗效的另 一实例是质子泵抑制剂。奥美拉唑、兰索拉唑 和潘托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主 要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4- hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4代谢。 因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制 剂的药动学，从而影响后者治疗酸相关疾病的 临床效果。,.,药物相关基因的分类,CYP2C19分弱代谢型（poor metabolisher, PM） 和强代谢型

12、(extensive metabolisher, EM)。 白种人、美国黑人PM基因型约占3%5%，亚洲 人为12%100%，其中中国人为15%，日本人 19%23%，朝鲜人13%，均远高于白种人。最 基本的PM基因型是在CYP2C19外显子5的1个单 碱基突变（CYP2C19m1），另一种在外显子4的 突变（CYP2C19m2）可能只在亚洲人中出现。,.,药物相关基因的分类,根据对CYP2C19的基因型分析，PM有3种基因型， 也就是m1/m1，m2/m2或m1/m2。而EM包括2种基因 型，纯合子（即wt/wt）杂合子型（wt/m1或 wt/m2）。对健康自愿者的研究表明，CYP2C19是

13、 奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑 （rabeprazole）的代谢酶，其基因多态性对它们 影响的程度为：奥美拉唑潘托拉唑兰索拉唑雷 贝拉唑。在低剂量给药时，PM型患者质子泵抑制 剂的效果要优于EM型。,.,药物相关基因的分类,对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人 可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（PTMT） 的作用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂 量。某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药 量就要相对减少，以降低其毒性作用。另一些 病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很小 剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死 性粒细胞缺乏。,.,药物相关基因的分类,有研究表明，TPMT至少存在四

14、种等位基因的 变异，从而导致药物代谢的多态性。如果在 治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药 剂量无疑有重要意义。,.,药物相关基因的分类,药物代谢酶相关基因多态性与药物反应 药物 基因 相关的报道 1.华法林 CYP2C9 功能不良的等位基因 使抗凝作用增强 2.氯沙坦、厄贝沙坦 CYP2C9 功能不良的等位基因 使降压作用增强 3.美托洛尔、噻吗咯尔 CYP2D6 弱代谢者表现为较弱 普罗帕酮 的阻断作用 4.奥美拉唑等质子泵 CYP2C19 代谢加速，多差异， 抑制剂 疗效变化,.,药物相关基因的分类,药物代谢酶相关基因多态性与药物反应 药物 基因 相关的报道 5.巯嘌呤（6MP） 二氧

15、嘧啶脱氢酶 毒性增加 6.巯嘌呤（6MP） 胸腺嘧啶甲基 骨髓毒性，肝脏损伤 转移酶 7.降酯药物 肝脏脂酶 降脂作用不同 8.普鲁卡因胺 NAT2 慢性乙酰化者药源性 痕疮的风险更大,.,药物相关基因的分类,2药物受体相关的基因 药物受体变异与药物作用之间有着密切 的关系。关于鸦片类药物的主要作用位点 鸦片受体，已研究显示鸦片受体基因的118 位点具有多态性，其变异的发生率约为10， 在不同的种族中这种多态性有很大差别。突 变后的鸦片受体蛋白对-内啡肽的结合能力 比天然受体的亲和力大3倍。,.,药物相关基因的分类,不难想象，除该受体基因本身突变外，受体基 因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐

16、受以 及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。,.,药物相关基因的分类,临床医生在治疗高血压时发现1例46岁非裔 美国男性，血压170mmHg/120mmHg以赖诺普列治 疗1周后，血压没有变化，说明ACEI类药物对非 裔美国人高血压患者并不适合作为首选药物。 这是种族背景如何用于现代医学治疗方案选择 的例子。非裔美国人高血压患者对ACEI没有反 应并不奇怪。然而，这不是严格的法则，更确 切的说法是非裔美国人高血压患者不象白人那 样对ACEI有效。,.,药物相关基因的分类,种族因素是否可能或必须用于现代基因组学研 究已成为争论的焦点。深入了解决定高血压发 病机理及其对药物治疗反应的遗传因素，似乎

17、 能解决这个问题。人们可以根据种族间特异多 态性频度的差异来选择治疗方法，而不仅仅按 种族划分。,.,药物相关基因的分类,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是常用 的降药物。如果病人ACE基因的第16位内含子出 现一种删除变后，其转化活性就比出现一种插 入突变明显加强。另一研究表明，如果病人携 带插入ACE等位基因，对6个月疗程的依那普利 治疗有较好疗效，而有杂合子删除突变的等位 基因，则对该药几乎不起反应。,.,药物相关基因的分类,哮喘是由多种因素引起的。临床上通过5- 脂氧酶（ALOX-5）途径进行治疗,其实就是依 据病人对ALOX-5的反应来判断其所患哮喘是否 为白三烯依赖性的。 Sil

18、verman等人在ALOX-5 基因的启动子区发现多态性，认为这种多态性 与体外条件下报告的基因的转录有关。,.,药物相关基因的分类,Drazen等人发现这些序列的变异可以引起基 因转录减慢，ALOX-5基因表达产物减少，以 致病人对相应治疗不敏感。这种情况表明， 受体基因的启动子与药物的治疗反应之间同 样有着重要的关系。,.,药物相关基因的分类,药物受体相关基因的变异与药物反应 药物 基因 相关报道 受体阻断剂 1和2肾上 改变心率减慢程度 腺素受体 或血压下降幅度 雌激素 雌激素受体 雌激素治疗期间高密度 脂蛋白升高程度不同 降压药物 AT1受体 与降压效果有关 苯二氮卓类 多巴胺D3受体

19、 形成迟发性运动障碍 精神分裂症,.,药物相关基因的分类,3.药物转运基因 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的 主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通 过细胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠 道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步 转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入 脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、 肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有 着密切的关系。,.,药物相关基因的分类,在高血压的实验治疗中，盐敏感性高血 压大鼠的发病与好几种基因有关，其中一个 基因是编码骨架蛋白的ADD1基因，其表达出 的蛋白质异源二聚体存在于肾小管中，可以 调节离子转运。在运动实验中发现，

20、ADD1基 因的突变可增强细胞对离子转运能力，进而 导致相关的高血压，但人类中只有一部分出 现高血压。,.,药物相关基因的分类,它的突变体所引起的高血压是盐敏感性的，因 而对利尿剂治疗敏感。人们从这个基因突变后 引起对离子的转运增强中得到启示是可以将某 个转运基因进行人工突变，利用这种突变后对 某种药物转运能力增强而将某种药物定向地集 中到某一组织，如肿瘤组织、微生物感染组织 及受伤的组织，以加强药物疗效，同时降低药 物用量，减少发生药物毒性的可能。,.,药物相关基因的分类,药物转运基因的变异与药物的反应 药物 基因 相关报道 氢氯噻嗪 -骨架蛋白 影响对原发性高血压 的治疗 比柔比星 多种药

21、物抵抗载体 药物低抗 氟伐他汀 ABCA1转运蛋白 对氟伐他汀耐药,.,药物相关基因的分类,4疾病通路基因 除药物代谢过程中出现的基因突变外，导 致疾病的致病基因本身发生突变，也同样可以 导致机体对药物的反应发生变化。例如在 Alzheimers病（AD）时病人的基因表型为 ApoE4等位基因，出现这种基因通常预示着可 能患AD，且预后很差。,.,药物相关基因的分类,美国进行的一项研究表明，ApoE4基因也与机 体对他可林（tacrine）的治疗反应相关，即 如果病人携带ApoE4基因，则经过他可林治疗 后80的病人的病情会得到改善。反之，如果 病人不携带该基因，经过他可林治疗后则有 60的病

22、人病情出现恶化，但是到目前为止其 具体机制尚不清楚。,.,药物相关基因的分类,另外，Kuivenhoven等在研究中发现，机 体对可以降低血中胆固醇的药物普伐他汀的反 应与体内的胆固醇酯酶转移蛋白（CETP）相关。 B1等位基因与高CETP浓度相关联，脂肪沉积性 动脉硬化形成的速度很快的病人，对普伐他汀 的治疗也很敏感。,.,药物相关基因的分类,在对携带B1B2表型的病人进行同样的治疗时 发现尽管血液中的胆固醇水平下降的程度与 B1等位基因携带者类似，但是其硬化血管的 平均直径却没有明显的增加。目前人们认为 B1B2基因表型可能只是病人对该药物反应的 一种中间类型。,.,药物基因组学的研究方法

23、,1药物基因组学的研究大致分为三个阶段。 第一，对一些相关基因进行研究以期发现 它们是否存在一些有害的等位基因，并对其可 能造成的结果进行预防。 第二，应用各种现代技术对一些不是很清 楚的相关基因进行研究。 第三，对整个基因组范围内相关基因的关 系进行研究。,.,药物基因组学的研究方法,药物基因组学的重点并不是疾病发生的内 在分子机理，而是个体遗传差异对药物反应的 不同作用，因此药物基因组学着重于遗传差异 （即基因多态性）的快速测定。,.,药物基因组学的研究方法,2药物基因组学的研究方法 第一，构建全基因组基因多态性图谱； 第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型 差异与基因多态性的统计关联；

24、第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾 病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂 盒； 第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防 治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。,.,药物基因组学的研究方法,3药物基因组学研究手段 药物基因组学通常采用两种研究手段。第 一种即“候选基因”策略，第二种是基因组范围 内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。,.,药物基因组学的研究方法,“候选基因”策略，主要是在给定某一药物的 条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态 性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基 因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或) 所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方 法的成功

25、建立在上述假设的真实性上，且不能 鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测 的新基因。,.,药物基因组学的研究方法,基因组范围内遗传标志物和药物反应表型 之间的关联研究。单核苷酸多态性（SNP）是基 因组关联研究最常用的标志之一。SNP是指基因 组DNA双等位基因上单核苷酸的多态性，这些等 位基因的丰度(abundance）不小于1,有时丰 度1%的等位基因也会被错误的标为SNP，但这 些偶发的改变应称为“稀有突变”。,.,药物基因组学的研究方法,据推测，人类整个基因组序列约有100万个SNP， 它们可分布在编码区、内含子和启动子等区域， 因此，进行多基因药理学特性相关研究时， SNP可作为涵

26、盖整个基因组的有用标志物。另 外，SNP因具有双等位特性亦适合高通量的基 因型测定。该手段的一个重要优势，即并非建 立在药物作用机制的推测上，因此可以帮助发 现那些与药物反应相关的全新基因。,.,药物基因组学的应用,一）在合理用药中的应用 合理用药的核心是个体化给药，而不能 用统一模式给药。目前，主要的方法是测定 血药浓度，以药代动力学原理计算药代动力 学参数，设计个体化给药方案，这对于血液 浓度与药效相统一的药物是可行的；但对于 血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体 化给药，目前并没有比较可靠的方法。,.,药物基因组学的应用,一些临床上经常出现的现象，例如两病 人诊断相同、一般症状相同、同

27、一药物治疗、 血药浓度相同，但疗效却大相径庭。这是用 传统的药代动力学原理无法解释的。这时应 考虑到与药物作用相关的位点（如受体等） 是否发生了变异？是什么水平的变异？药物 作用位点的变异可能发生在基因水平，也可 能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变 异相对比较容易鉴定。,.,药物基因组学的应用,也有研究表明，基因的变异与药物效应的差异 更具相关性。研究基因变异与药学关系的药物 基因组学正是适应了这一要求，因此药物基因 组学在临床合理用药中的应用前景是非常之好 的。,.,药物基因组学的应用,药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补 了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为 以前无法解释的药效学

28、现象找到了答案，为临 床个体化给药开辟了一个新的途径。这样用药 物基因组学的原理为特定人群设计最为有效的 药物，不仅提高了疗效，缩短了病程，而且减 少了毒副反应和治疗成本，真正达到了“价廉物 美”的要求。,.,药物基因组学的应用,可以设想，再过一二十年每个人都将拥有一张“基 因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信息和 基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及如何 进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互联网 上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时， 只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入疾病和检 查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、 什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。

29、,.,药物基因组学的应用,药物基因组学的根本目的是运用遗传信息进行 个性化用药，将正确的药物、正确的剂量在恰 当的时间给予合适的患者。,.,药物基因组学的应用,二）在新药开发中的应用 药物基因组学根据不同的药物效应对基因 分类，有可能大大加速新药开发的进程。 1.药物基因组学可以直接加速新药的发现。 2.增加新药的通过率。 3.重新估价未通过药审的新药。 4.影响新化学实体的作用。 5.减少参试人群数量。,.,药物基因组学的应用,由于基因组学规模大、手段新、系统性 强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。 另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现， 以及将其迅速应用于群体，流行病遗传学也可 以大

30、大推进多基因遗传病和常见病（往往是多 基因病）机理的基础研究。其研究成果可以为 制药工业提供新的药物作用靶点。,.,药物基因组学的应用,总而言之，在新药的设计、发现及成功应用 中，充分认识到基因变异对药物效应及生物 效应的影响是非常重要的。用药物基因组学 原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗药 品已经引起有关部门和企业的高度重视。,.,药物基因组学的应用,2. 增加新药的通过率。对于每一个药物来 说，大约有10%40%对人无效，对百分之几或 更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基 因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群 的话，其成功率就会高得多。,.,药物基因组学的应用,重新估价未通过药审

31、的新药。所有在临床 试验中失败的药物都有可能“推倒重来”。已被淘 汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人 有很好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标 签，表明对某类人群有效，那那么应用基因芯片 技术对特定人群的前期基因诊断，可能有助于新 药的开发。,.,药物基因组学的应用,如果历史上在临床试验中失败的80%化合物中任 何一小部分获得批准的话，即使仅适用于选择 的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的 分摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一种特 殊产品对某类病人将是安全而有效的，可能为 该产品在市场上提供竞争优势。,.,药物基因组学的应用,在新药临床前研究中，由于遗传的变 异可能影响新化学实体

32、（New Chemical Entities, NCE）的作用。美国FDA已起草有关 条款规定NCE临床前的研究应包括遗传效应对 药物代谢的影响。,.,药物基因组学的应用,减少参试人群数量。设计临床试验时可 以筛选代表性人群，甚至改变现有的临床试验 模式。期临床试验是新药临床试验过程中花 销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事 先知道他们可能对药物反应的话，如代谢酶的 基因型，试验的时间表就可以大大缩短。,.,药物基因组学的应用,药物基因组学在新药临床试验中的应用同样引 人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试验 中，用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛 选的受试者可以加强临床试验的统计学意义

33、， 可以用更少的病例数达到所需的统计学意义， 这样可以大大节约时间和费用。,.,药物基因组学的应用,三）药物基因组学产品的预测 据Marker Letter报道，预测全世界药 物基因组学产品和服务市场从1998年的4700万 美元将增至2005年的7.95亿美元，年增长率超 过50%。1997年6月爱博特与金塞特联盟建立后， 28个该领域的合作项目中已有20个将它用于药 物开发，其中大部分是在临床开发后期。,.,药物基因组学的应用,目前利用药物基因组学研究的产品有支气管扩 张药沙丁胺醇（salbutamol,舒喘灵）、治疗冠 状动脉粥样硬化的普伐他汀、脂肪氧合酶（5- lipoxygenase

34、, ALOX5），非典型性抗精神活性 的氯氮平（clozapine）和6个反义寡核苷酸、 肽核酸和多氨基化合物。1998年和预测2005年 在此领域的产品和服务市场，见下表。,.,药物基因组学的应用,1998年和2005年药物基因组产品和服务市场（百万美元） 适应证 1998年 2005年 心血管疾病 8.2 139.1 传染病 7.3 123.3 中枢神经系统疾病 4.3 72.30 癌症 2.4 41.30 其他 24.8 419.0 合计 47.0 795.0,.,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,1基因芯片制作技术 基因芯片又称 DNA 芯片（gene chip） 或DNA微集阵列

35、，是将大量 DNA片段通过一定 方式固定于某种固相载体（如含硅玻片或硅 芯片）表面，形成致密、有序的DNA分子点阵。,.,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,2基因芯片的技术基本原理 基因芯片技术原理即DNA探针与靶基因 碱基杂交形成DNA双链或DNA/RNA双链。其主 要内容包括以下四项： ）DNA芯片制作； ）样品DNA或RNA的制备，利用常规方 法，纯化DNA或RNA待测样品，并用荧光分子 予以标记。,.,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,3)分子杂交，标记后的样品与芯片上的 核酸阵列均经变性后进行杂交； ）杂交信号检测分析，DNA芯片上的探 针与样品DNA杂交后，互补序列之间结合，大 量杂交信号被平行采集，通过其聚焦荧光或激 光扫描仪，将采集的信号传递至计算机系统进 行分析，从而鉴定样品中的基因成分。,.,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,3.基因芯片在药物基因组学研究中的应用 基因芯片技术已被用于新基因发现和基因 表达的研究，也进一步用于疾病诊断、药物筛 选、药理研究及药物基因组学研究。药物A与 受体B受体结合对C产生作用,这一药理学研究 模式看似简单，但临床