9第九章 药物溶液的形成理论.ppt

1、药物溶液的形成理论,物理药剂学（physical pharmacy）是应用物理化学的基本原理、方法和手段研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学,物理药剂学是药物新剂型发展的理论基础，重大基础理论的建立和突破必将致使药剂学学科的“飞跃”。,药物制剂的基本理论： 药物溶液的形成理论 表面活性剂 制剂的稳定性 粉体学基础 流变学基础 药物制剂的设计等,第九章 药物溶液的形成理论,以溶液状态使用的制剂,溶剂选择条件： 1.对药物具有较好溶解性和分散性； 2.化学性质稳定，不与药物和附加剂发生反应 3.不影响药效的发挥和含量测定； 4.毒性小、无刺激、无不适臭味,9.1

2、药用溶剂的种类及性质,一、药用溶剂种类,水,非水溶剂,理化性质稳定，有很好的生理相容性。极性大的有机药物、生物碱、盐类等。,醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,溶剂按介电常数的大小分：,极性溶剂 ： 水； 甘油； 二甲基亚砜 半极性溶剂： 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇； 非极性溶剂 ： 脂肪油； 液体石蜡； 乙酸乙酯,二、药用溶剂性质,溶解度参数（solubility parameter),介电常数（dielectric constant),e = C/C0,表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子极性大小,介电常数大，溶剂极性大，介电常数小，极性小,表示同种分子间内聚

3、力，也是表示分子极性大小的一种量度。 di越大，极性越大。,di = (Ei/Vi)1/2 = Hv-RT)/Vi1/2,两组分di越接近，越能互溶。由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,格列吡嗪油水分配系数和平衡溶解度的测定 ，杨秀丽等，中国药剂学杂志，2009，7（3）：121-126。,9.2 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表示方法,2005中国药典:药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶 莫克索引、各国药典、理化手册,默克索

4、引世界著名有关化学物质、药品及生物制品百科全书。数据库中每一条记录评述一种单一存在化学物质或一组非常密切相关的化合物。记录内容包括：分子式、分子量、标准化学名称（包括CAS采用的名称）、普通名称和俗名、商标及其拥有者、公司代码、CAS（Chemical Abstracts Service）登记号、物理和毒理数据、治疗应用、商业应用等。文献类型包括化学文献、生物医学文献和专利文献。 默克索引是查找化学品、药物以及生物化学品信息的首选。,（二）溶解度的测定方法,1.特性溶解度（intrinsic solubility)及测定方法,测定根据相溶原理图,定义：不含杂质、不解离、不缔合、不相互作用、饱和

5、溶液浓度,恒温震荡,2.平衡溶解度(equilibrium solubility)及测定方法,药物溶解度数值多为平衡溶解度,测定方法：,平衡溶解度测定曲线,注意事项：,两种溶解度测定温度 低温（45）和体温（37 ） 如考察pH值对溶解度影响 应使用酸性和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡时间； 取样温度与测试温度一致 滤除未溶药物,1.溶剂的影响 相似相溶,药物形成分子内氢键,有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐 难溶性药物分子中引入亲水基团,（三） 影响药物溶解度因素及增加其溶解度方法,2. 溶剂化作用和水合作用,溶剂化作用：溶剂分子通过它们与离子的相互作用，而累积在离子周围的过

6、程。 溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。,A化学水化层，与离子结合牢固，水分子和离子一块移动，且水分子数不受温度影响B物理水化层，距离较远，吸引较弱，水分子数随温度改变；C为自由水分子层，该层水分子不受离子电场影响。,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，通常，药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度 溶剂通过降低药物分子或离子间引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素 极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生溶剂化而溶解。,2. 溶剂化作用和水合作用,3. 晶型的影响,VB2 型 60mg/L； 型 80mg/L ； 型 120mg/L 无定型溶解度 和

7、溶解速度 水合物无水物有机化物（琥珀琥珀磺胺嘧啶）,4. 粒子大小的影响,粒径 0. 1 nm时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而导致溶解度减小,结晶型（新生霉素),5. 温度的影响,S1 、S2分别 为T1、T2时溶解度；Hs溶解焓,6.pH值与同离子效应,（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,7. 混合溶剂的影响,潜溶剂提高药物溶解度的原因： （1）溶剂间发生氢键缔合；（2）改变原溶剂 e,8.添加物影响：,助溶（hydrotrop

8、y)：助溶剂 机理：形成可溶性络合物、复盐或缔合物等 常用助溶剂：无机物、有机酸及其盐；酰胺类,例：,（1）加入助溶剂,碘化钾: I2从1：2950增至1：20,苯甲酸钠: 吗啡从1：50增至1：1.2,乙二胺: 茶碱从1：20增至1：1.5,molecular complex,难溶性药物的溶解度与加入助溶剂浓度的关系,助溶剂浓度的变化引起药物溶解度不规则的变化,增溶（solubilization)指某些难溶药物在表面活性剂作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程 1g增溶剂能增溶药物的克数称增容量,2.增溶剂,增容剂种类 非极性药物 HLB值愈大，增溶效果愈好；极性药物，结果则相反 药

9、物性质 极性、分子量愈大，是否解离 加入顺序 一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释 增溶剂用量 配比合适,自相图得知。,影响增溶因素：,二 、药物溶解速度,（一）药物溶出速度表示方法,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的因素,1.固体的表面积,表面积越大，溶出速度越高,2.温度,温度升高，溶出速度增加,3.溶出介质体积,介质体积小，溶出速度慢,4.扩散系数,扩散系数大，溶出速度快,5.扩散层厚度,扩散层厚，溶出速度慢,片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。,9.3 药物溶液的性质与测定方法,（一）渗透压（osmotic pressure),（二）渗透

10、压测定方法,T = Km,一、药物溶液的渗透压,1000,P0 = K0m,指与红细胞张力相等，即与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液,（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定,毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS,（四）等张溶液（isotonic solution),二、药物溶液的pH值与pKa值测定,1.生物体内的不同部位的pH值 血清、泪液 pH 7.4; 胰液pH值约 7.58.0; 胃液pH值约 0.91.2; 胆汁pH值约 5.46.9; 血浆pH 7.4； 血液pH值7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过低或过高pH值液体输入体内。,2.药物溶液的pH值 注射液pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死； 滴眼液的pH值应为68。 应考虑pH值对药物稳定性与药物溶