凝血途径及抗凝血剂

1、凝血途径及常用抗凝剂简介,吴文娟 2013.9.6,凝血途径,传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径,内源性(接触因子)途径,外源性(组织因子)途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,IIa Ca2+ VIII VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa V Va Ca2+,正常凝血过程（瀑布学说）,PF3（磷脂） 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纤维蛋白原(I) 可溶性纤维蛋白 稳固性

2、纤维蛋白,内源性途径,胶原等带负电荷表面,HMWK K,XII XIIa,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（III）,XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa VII,XIII XIIIa,参加因子：,X Xa,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,HMWK,PK K,正常抗凝系统,细胞抗凝机制,单核-巨噬细胞 肝细胞,吞 噬 清 除,凝血过程有关 物质和产物,三大抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,

3、激活,激活,VIIa,组织因子,组织因子 途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,体液抗凝作用,AT- 肝素 TFPI a a a a a K a a TF/a 肝素辅因子,（肝和内皮细胞合成）,TFPI 组织因子途径抑制物 AT-抗凝血酶 Pc、Ps 蛋白C、S TM血栓调节蛋白,Ca2+,PC,APC +PS,a/TM,激活纤溶,肝素属于硫酸粘多糖，由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。 肝素钠是肝素的钠盐，也就是氢被钠取代形成的盐，进入体内后会变为肝素的。 与抗凝血酶（AT）作用原理： 肝素可以和AT的赖氨酸部位结合， 使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性

4、凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝 血因子的速度可以增加10002000倍。 肝 素 的 分子结构差异较大，相对分子质量从3000一30000不等，平均15000(约45个单糖结构)，肝素需通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基结合AT，因此只有那些含有特殊戊糖结构的肝素分子才能与AT结合。 因此，也有戊糖作为抗凝药物。,肝素钠抗凝机制,抑制凝血酶原激酶的形成：（增强了抗凝血酶活性数百倍） 干扰凝血酶的作用：小剂量肝素与AT-结合后即使AT-的反应部位（精氨酸残基）更易与凝血酶的活性中心（丝氨酸残基）结合成稳定的凝血酶抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。 干扰凝血酶对因子

5、的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成；阻止凝血酶对因子和的正常激活。 防止血小板的聚集和破坏：肝素能阻止血小板的粘附和聚集，从而防止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活力。,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,肝素/低分子肝素,组织因子,抗凝血酶III,为什么经肝素钠处理后的部分血浆仍有纤维蛋白产生？,肝 素 是 一种大分子，有很长的链和含有多种基团的

6、许多侧枝，进入血流后可与多种血浆蛋白结合，生物利用度下降，抗凝活性降低，不同血浆肝素抗凝的剂效反应有很大差异。 肝素还可与内皮细胞以及巨噬细胞结合而被灭活，这使其血流动力学变得更为复杂。,其他抗凝剂： 天然抗凝剂（肝素，水蛭素等） Ca+2鳌合剂： EDTA，草酸钠，柠檬酸钠，氟化钾，枸橼酸钠等。,水蛭素及衍生物（比伐卢定）抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,水蛭素类,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,Ca+2鳌合剂作用原理： Ca2+是凝血因子IV。 乙二胺四乙酸（EDTA）盐 EDTA有二钠、二钾和三钾盐。均可与钙离子结全成螯合物，从而阻止血液