平滑肌肉瘤（精品课件)

1、平滑肌肉瘤的 遗传学、免疫组化特征和治疗,概述 一、定义 平滑肌肉瘤（LMS）是具有明确平滑肌特点的细胞构成的恶性间充质肿瘤，大多数起源于血管壁，尤其是静脉的血管壁，或起源于立毛肌的平滑肌细胞，占STS的10%。 二、发病部位 泌尿道、腹膜外、胃肠道、皮肤、表浅软组织、四肢深部深部间室 三、分类 皮肤及皮下平滑肌肉瘤、血管来源平滑肌肉瘤、深部组织平滑肌肉瘤,遗传学特征,细胞遗传学,分子遗传学,一、细胞遗传学： 核型大多复杂，缺乏一致性表现，不同亚型核型也无显著差异。 1、常见染色体丢失区域 3p2-23、8p21-pter、13q2-13、13q32-qter 常有多余的1q21-31区域 2

2、、常有染色体数目改变 多余的1、15、17、19、20、22和X染色体； 丢失的1q、2、4q、9p、10、11q、13q、16 染色体扩增区域：1q21、5p14-pter、13q31、17p11和20q13 3、染色体改变与肿瘤体积相关 较小的肿瘤：16p、17p扩增 较大的肿瘤：6q、8q扩增 (pter:短臂末端，qter:长臂末端，ter:末端),二、分子遗传学 1、LMS与RB1基因有关，而RB1基因位于13号染色体，恰与13号基因丢失一致。 2、在Rb-cyclinD路径上的基因和蛋白质有异常表达。如Rb1、CDKN2A、CCND1、CCND3 3、几条相互依赖相互连接的重要基因

3、路径在LMS的生物特性中起关键作用，但不是十分明确，如：TP53、MDM2、CDKN2A,TP53 1、位置： 位于17p13。 2、作用： 编码具有抗细胞增殖的活性的核酸蛋白，生理下不会出现，当DNA受损时，使细胞停于G1/S期，使细胞修复后继续进入细胞周期。,TP53 3、异常机制： 最保守的基因结构域（外显子5和8之间）发生错意突变，使TP53结构改变，使其抑制肿瘤活性的功能受到抑制。 4、突变发生率： 关于过度表达的发生率从17%62%，位点突变率为13%43%,发生率的不同可能与LMS的解剖部位，肿瘤分期分级，以及原发和转移有关。,Konomoto关于TP53的研究发现 1、深部和表

4、浅LMS的TP53畸变率分别为40.9%和60.0%。 2、每一种类型的LMS的TP53改变是相似的。 3、TP53异常的深部组织平滑肌肉瘤患者愈后比TP53正常的差，且均死于LMS。,MDM2 1、位置：12q13-14 2、编码蛋白：mdm2 3、表达部位：人体许多器官均有表达，以骨骼肌中最多 4、作用：该基因的扩增与肿瘤的转移密切相关,TP53与MDM2的关系可影响细胞增殖 1、野型p53蛋白水平升高可激活蛋白转录，增加MDM2基因表达。 2、mdm2蛋白通过与p53形成复合体而抑制p53蛋白的功能，从而细胞不断增殖。 LMS的进展伴随多基因的变化和突变，其中最常见的为TP53与MDM2

5、的表达，但具体机制不明确。,免疫组织化学特征,大多数软组织平滑肌肉瘤的SMA、结蛋白和hcaldesmon呈阳性，但不具备平滑肌特异性，两种阳性比一种阳性更支持LMS。 “去分化”区域可表现为SMA和结蛋白阳性，但当肿瘤全部区域呈阴性应对平滑肌肉瘤的诊断持怀疑。 至少局灶阳性的标记物有：角蛋白、EMA、CD34、和S-100蛋白 若不具备形态特征，不应只根据免疫组化结果诊断LMS。,免疫组化,治疗 手术治疗是治愈LMS的惟一途径。 放射治疗软组织肉瘤之目的是控制疾病的进展,保护器官功能，减少局部复发,但放疗不能提高总生存 化疗适用于不能完全手术切除的转移性 LMS 2 。因此，在多数情况下，化

6、疗的目的只是姑息治疗。有研究提示，吉西他滨联合多西他赛方案一线治疗转移性腹膜后平滑肌肉瘤（RLMS） 有效，不良反应可耐受，可在临床研究中进一步尝试。 靶向治疗,临床二期研究(pazopanib单药)：,所选病人： 中高级进展期期LMS，不适宜细胞毒性药物化疗或少于三次细胞毒化疗且病情继续进展。 结论： 以往所有阴性和阳性实验结果相比PFS以及OS均延长，有较好的治疗效果。,帕唑帕尼可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体，II期临床试验发现该药对LMS和滑膜肉瘤有效。,多中心期随机临床试验进一步证实了临床效果，治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为4.6个月和1.6个月。虽然总缓解率

7、仅为 6 ，但多达 67的患者病情稳定。 研究提示，若患者拥有良好的身体状况、使用较少种类的系统治疗药物、有较低的肿瘤级别、正常的血红蛋白水平可获得更长无疾病进展期（PFS）。,pazopanib用于平滑肌肉瘤治疗的案例,case 1 女性48岁 诊断：子宫多发平滑肌肉瘤 处理：子宫全切，47个月后出现了肺转移以及骨盆转移。肺部转移通过VATS切除，骨盆处的疼痛通过吉西他滨+多西他赛治疗并配合放疗来控制。 后续：骨盆处疼痛加剧，服用pazopanib，800mg/天，疼痛明显缓解，持续12个月无明显临床症状。12个月之后，骨盆上的肿瘤继续增大，疼痛再发，pazopanib停用。(1),(1):

8、 Inoue K, Tsubamoto H, Tomogane Y, Kamihigashi M, Shibahara H.Pazopanib-mediated long-term disease stabilization after resection of a uterineleiomyosarcoma metastasis to the brain: A case report. Gynecol Oncol Rep. 2016Jun 11;17:60-4. doi: 10.1016/j.gore.2016.06.001. eCollection 2016 Aug. PubMedPMID

9、: 27617285; PubMed Central PMCID: PMC5004252.,case 2 女性53岁 诊断：子宫平滑肌肉瘤 治疗：子宫全切 后续：肺部转移，17个周期的吉西他滨+多西他赛，以及两周期阿霉素的化疗，肺部转移病灶扩大，并出现新发病灶。pazopanib600mg/天，口服，肺部病灶中心出现坏死，连续44周无明显疾病进展。后肺部病灶进展，停用pazopanib。(2),(2): Nagamata S, Ebina Y, Yamano Y, Miyamoto T, Nishijima M, Yamada H. A Case ofUterine Leiomyosarcom

10、a with Long-Term Disease Control by Pazopanib. Kobe J Med Sci. 2016 Jul 5;62(2):E45-8. PubMed PMID: 27578036.,初始,8周,26周,44周后,Benson C elt.关于pazopanib用于非子宫平滑肌肉瘤治疗的研究(3),研究对象：39例子宫平滑肌肉瘤，95例平滑肌肉瘤。,(3): Benson C, Ray-Coquard I, Sleijfer S, Litire S, Blay JY, Le Cesne A, Papai Z, Judson I, Schffski P, Ch

11、awla S, Gil T, Piperno-Neumann S, Marraud S, Dewji MR, van der Graaf WT. Outcome of uterine sarcoma patients treated with pazopanib: Aretrospective analysis based on two European Organisation for Research andTreatment of Cancer (EORTC) Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) clinicaltrials 62043

12、and 62072. Gynecol Oncol. 2016 Jul;142(1):89-94. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.03.024. Epub 2016 Apr 29. PubMed PMID: 27012429.,conclusion: 非子宫源性软组织肉瘤与发生于子宫的软组织肉瘤经pazopanib的治疗后效果无明显差异。 及非子宫源性软组织肉瘤同样可获益于pazopanib的治疗。(3),(3): Benson C, Ray-Coquard I, Sleijfer S, Litire S, Blay JY, Le Cesne A, Papai Z, Jud

13、son I, Schffski P, Chawla S, Gil T, Piperno-Neumann S, Marraud S, Dewji MR, van der Graaf WT. Outcome of uterine sarcoma patients treated with pazopanib: Aretrospective analysis based on two European Organisation for Research andTreatment of Cancer (EORTC) Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG)

14、clinicaltrials 62043 and 62072. Gynecol Oncol. 2016 Jul;142(1):89-94. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.03.024. Epub 2016 Apr 29. PubMed PMID: 27012429.,pazopanib配合局部热疗对胸壁LMS的治疗,患者： 女性49岁 前期治疗： （1）阿霉素+环磷酰胺，三周期 （2）多西他赛+吉西他滨，两周期 （3）以上两种方案治疗后疾病进展，进而选用pazopanib（减少肿瘤血供）+局部热疗（增加肿瘤氧耗） 结果： 两月后胸部CT提示胸壁LMS缩小，但胸壁皮肤出现1

15、0*10cm缺损，肺部转移增多。（5）,pazopanib+局部热疗使用前,pazopanib+局部热疗使用两月后,（5）Lee SY, Lee NR. Positive response of a primary leiomyosarcoma of the breastfollowing salvage hyperthermia and pazopanib. Korean J Intern Med. 2016 Apr 15.doi: 10.3904/kjim.2015.242. Epub ahead of print PubMed PMID: 27079325.,时间： 2009.052013.11 人数： 共43名STS患者，其中9名LMS 治疗： 800mg/天，口服，直至病情进展 结果： 9名LMS中，1人部分恢复（PR），6人病情稳定（SD），2人病情进展（PD）（4）,KwaiHanYoo elt关于pazopanib对转移性STS的单药疗效,（4）Yoo KH, Kim HS, Lee SJ, Park SH, Kim SJ, Kim SH, La Choi Y, Shin KH, Cho YJ,Lee J, Rha SY. Efficacy of pazopanib monotherapy in patients who had been