细胞和分子免疫学课件模板-069(共74)

1、细胞和分子免疫学 课件模板-69,细胞和分子免疫学：（三）免疫细胞合成的神经肽或激素,（三）免疫细胞合成的神经肽或激素：,1.POMC族肽前阿黑皮素（proopiomelanocortin,POMC）为促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin,ACTH）的前体分子，也是-LPH（促脂激素）、-MSH（黑素细胞刺激素）及-END的前身。人外周血淋巴细胞及脾细胞在病毒感染及LPS作用下，可分泌ACTH和-END，与垂体分泌的ACTH和-END结构一致。,细胞和分子免疫学：（三）免疫细胞合成的神经肽或激素,（三）免疫细胞合成的神经肽或激素：,小鼠脾脏中部分M及大鼠某些淋巴细胞则稳定生

2、成这些激素，POMc mRNA可表达于M及淋巴细胞中。在PHA刺激下，人外周血细胞中POMc mRNA表达增强。LPS刺激小鼠脾细胞，亦使其胞浆中POMC mRNA增多。小鼠白细胞对不同的刺激反应各异，如以CRF或新城病毒加入培养液中，则白细胞分泌的POMC肽类以ACTH（1-39）和-END（1-31）为主，而LPS引起白细胞主要生成ACTH（1-25）和-END（1-16，1-17）。,细胞和分子免疫学：（三）免疫细胞合成的神经肽或激素,（三）免疫细胞合成的神经肽或激素：,有人将-END归为细胞因子。 2.TSH已证明人外周血B细胞在SEA刺激下可分泌TSH。Molt-4是人T细胞性白血病

3、细胞株，能稳定生成TSH，其化学结构与重体中TSH相同。 3.GH及PRLCon A可提高淋巴细胞中GH及PRL的mRNA水平。T及B细胞也可稳定生成GH，其分子量为正常或高分子量。,细胞和分子免疫学：（三）免疫细胞合成的神经肽或激素,（三）免疫细胞合成的神经肽或激素：,在造血及淋巴组织，IM-9淋巴母细胞系及Jurkat细胞存在有控制GH和PRL表达的转录因子Pit-1/GHF1 ,这些细胞亦含有GH及PRL的分子及mRNA，因此，GH可以旁分泌方式调控淋巴细胞和造血细胞的增殖和分化。GH在这些细胞中的合成及分泌可能主要受局部生长因子及类固醇激素的调控。,细胞和分子免疫学：（三）免疫细胞合成

4、的神经肽或激素,（三）免疫细胞合成的神经肽或激素：,4.SP人嗜酸性粒细胞可合成SP。血吸虫所致的小鼠肝脏肉芽肽中嗜酸性细胞也能合成SP。 5.VIP及SS在血小板、单个核细胞、肥大细胞及单核细胞中均发现有VIP或SS的免疫阳性物质分布。 6.LHRH大鼠脾脏及胸腺的淋巴细胞中含LHRH及其mRNA，免疫细胞中mRNA的序列与下丘脑中存在的LHRh mRNA的的序列相同。,细胞和分子免疫学：（三）免疫细胞合成的神经肽或激素,（三）免疫细胞合成的神经肽或激素：,Con A可刺激LHRH在T淋巴细胞的合成，PHA亦有类似作用。新近发现，人外周血中CD4+及CD8+T细胞可表达LHRH及其mRNA，

5、表达水平受细胞状态的影响。 7.CRHCRH及CRH mRNA存在于大鼠胸腺和脾脏中，且与下丘脑中CRH及其mRNA结构及序列相同。胸腺和脾脏中的CRH含量与下丘脑相比为1.7:1:117。,细胞和分子免疫学：（三）免疫细胞合成的神经肽或激素,（三）免疫细胞合成的神经肽或激素：,CRh mRNA主要表达于胸腺及脾脏中的淋巴细胞内。这些细胞的CRH分泌不受IL-1的影响，但脂氨化酶抑制剂则可加强CRH的分泌，这些特征与下丘脑CRH的分泌调节不同。人外周血淋巴细胞和中性粒细胞也有CRH分子及其mRNA的表达。在大鼠炎症组织如风湿性关节囊滑巴细胞和中性粒细胞也有CRH分子及其mRNA的表达。,细胞和

6、分子免疫学：（三）免疫细胞合成的神经肽或激素,（三）免疫细胞合成的神经肽或激素：,在大鼠炎症组织如风湿性关节囊滑膜组织中亦检测出CRH的分布。以上事实提示CRH可以旁分泌或自分泌的方式参与免疫调控。 8.其它胸腺上皮细胞还可合成精氨酸血管加压素（arginine vasporessia, AVP）及催产素（oxytocin, OT）。GHRH在大鼠白细胞中的合成亦得到证实。,细胞和分子免疫学：二、激素、神经肽及神经递质对免疫功能的影响,二、激素、神经肽及神经递质对免疫功能的影响：,激素、神经肽及神经递质等神经内分泌信息分子可借经典内分泌、旁分泌和自分泌途径，影响或调节免疫应答，并能与某些免疫病

7、理过程。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,1.糖皮质激素（GC） GC对免疫功能的影响极为广泛。Selye等于1936年首先观察一肾上腺皮质提取物可导致大鼠胸腺萎缩。其后证明GC可通过多种途径影响免疫系统，且此效应存在较大的种属差异，如小鼠、大鼠、仓鼠和兔较为敏感，而豚鼠、猴和人相对不敏感，主要差异表现为后者的淋巴细胞不易被GC作用反致溶。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,（1）GC影响胚胎期免疫系统的发育：如小鼠胚胎胸腺在GC作用下，其淋巴细胞表达Thy1.2抗原增加，而高浓度的GC可杀伤小淋巴细胞。胸腺的上皮细胞对GC尤为敏感。GC引起胸腺萎

8、缩的机制涉及细胞程序性死亡或凋零（apoptosis），此作用需要核酸内切酶的参与，在Ca2+及Mg2+激活核酸内切酶，后导致DNA的断裂。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,GC明显降低胸腺激素的分泌水平，减少胸腺中胸苷激酶（TK）的活性。离体大鼠胸腺细胞接触Gc 4小时后，胞浆中RNA降解速率加快。另外，胸腺细胞不同发育阶段对GC的反应有所差异，如人胚胎胸腺中，胸腺前体细胞对GC的敏感性较成熟细胞为高。 （2）GC影响淋巴细胞的生成和骨髓造血机能：如减少骨髓中成熟B细胞数目，提高髓髓中M及粒细胞的集落形成率。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,（

9、3）GC改变细胞的循环和重新分布：小鼠给予GC后，血中单个核细胞及嗜酸性粒细胞减少。GC可降低淋巴细胞自血中进入淋巴结的数量，但促进淋巴细胞空过血管内皮而进入骨髓腔。 （4）GC对淋巴功能的调节作用：GC可降低PHA引起的T细胞增殖以应，这可能与降低IL-2R表达有关。GC还能减弱T细胞的趋化及游走性，抑制脾脏中的B细胞对LPS及PPD的反应，减少Ig合成细胞的数目，改变PWM诱导的PFC形成率。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,在GC作用下M的APC功能受抑制，且IL-1分泌减少。GC也抑制单核细胞转变成M，抑制皮肤Langerhans细胞的功能，削纯收益M的吞噬及细

10、胞内杀伤能力。调节NK细胞的功能，如小鼠脾细胞培养中NK细胞活性受地塞米松（10-7-10-11M）的抑制。体内药理剂量的GC则减少脾脏中NK细胞数目，但也有相反的报导。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,（5）GC对肥大细胞功能的影响：GC抑制Ag所致肞大细胞脱颗粒反应，减少组织胺的释放，减少嗜酸性粒细胞数目，抑制其趋化反应，降低粒细胞的渗出和吞噬活动，并能对抗某些细胞因子维持嗜酸性粒细胞的存活作用。 （6）GC对细胞因子产生及生物活性的影响：GC在风湿性关节炎患者可抑制IL-1引起的IL-6基因表达；减弱LPS诱导的TNF-产生，增加IL-、IL-1及IL-6mRNA

11、的不稳定性，减少IL-2的分泌，与GM-CSF联合应用可提高中性粒细胞对IL-1的结合，与造血生长因子协同诱导骨髓细胞表达IL-1受体GC通过阻抑IL-2R的信号传递。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,降低免疫细胞对IL-2的反应性。GC受体拮抗剂RV38486能模拟IL-1作用而加强TNT-的致死及诱生IL-6效应。GC还可对抗IL-1对胰岛素分泌的抑制效应。 （7）GC对MHC I类及类分子表达的抑制作用：MHC参与T细胞识别粘附及APC功能，MHC表达过低或不表达，可引起严重的免疫缺陷，而表达过高则可纠起血身免疫性疾病。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）

12、类固醇激素：,现已证明，GC可抑制小鼠B细胞和巨噬细胞MHc 基因I-A的激活。GC的部分免疫抑制效应是由脂皮素（lipocoritin）介导的，脂皮素是由至少6种蛋白质构成的家族，其结构与细胞骨架和胞吐相关蛋白（calpactin）类似。在GC作用下，大鼠腹腔白细胞、人羊膜细胞、人外周血单个核细胞及人支气管肺泡冲洗液中M等的脂皮素生成增加。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,而摘除肾上腺可减少大鼠几种组织内脂皮肤mRNA及蛋白水平。GC主要影响脂皮素1和2的含量，使胞浆中及与胞膜相关的脂皮素1和2浓度升高。脂皮素具有较强的抗炎和免疫抑制效应，如抑制PAF及类花生酸等的合

13、成，并模拟GC的众多作用。在类风湿性节炎患者，脂皮素1自身抗体的存在GC的反应性缺损有关。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,（8）GC对粘附分子表达的调节作用：GC的另一免疫调控机制涉及ELAM及ICAM。GC可抑制血管内皮细胞表达ELAM-1及ICAM-1mRNA和蛋白分子，此作用可被GR拮抗剂RU486所阻断。GC可调节白细胞的循环及定缶滪和游走反应，从而发挥其强大的抗炎和免疫抑制效应。 （9）GC对某些酶合成的调节作用：GC还较强地抑制成纤维细胞合成胶原酶，抑制多种磷脂酶的合成，影响某些金属蛋白酶的表达，促进血管紧张素转换酶（angiotensin-convert

14、ing enzyme,ACE）及中性肽链内切酶（neutralendopeptidase,NEP）的生成，ACE和NEP可分别降解缓激肽及速激肽等炎症介质。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,在哮喘及结肠炎症性疾病时，局部组织的速激肽受体NK1表达增高，并可介导SP的免疫调节及致炎作用。此受体的表达亦受GC的抑制。 （10）GC对MO产生的调节作用：NO作为细胞内及细胞间信息分子也参与免疫反应，如促进炎症组织的血浆外渗。催化NO合成的酶为NO合成酶（NOS），其表达受细胞因子的调控。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,现已证明GC可阴抑NOS的基因转

15、录，从而减少NO的合成和释放。 目前发现， GC对免疫功能的调控不仅仅是抑制性的，在某些实验条件下，较人氏剂量的GC可增强淋巴细胞的增殖反应。 近年来，对GC的作用机理已有了分子水平的认识。GC结合于无活性GR后，使GSP90及immunophilin等蛋白与GR解离，有活性的GR即可识别糖皮质激素反应元件（GRE）序列，由于GRE位于GC靶基因的启动子区域，故可诱导或阻抑靶基因的表达。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,GRE的数目及相对于转录起始上点的位置可能决定GC影响转录的程度，GC阻抑某些靶基因转录的机制可能和阻抑性GRE有关，GR与此类GRE结合后，以空间位阻

16、方式抑制其它转录因子的促转录作用。新近发明，GR还可直接作用于某些转录因子，从而发挥鞭抗炎效应，如转因子AP-1（激活蛋白-1）是由Fos蛋白及Jun蛋白组成的二聚体。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,AP-1促进胶原酶基因的活化。有活性的GR可结合于AP-1从而抑制胶原酶的合成。AP-1还参与T细胞的活化，促进IL-2及IL-2R基因的表达等，GC则通过GR的活化而AP-1的活性以对抗细胞因子的作用。其它转录因子如NF-B及NF-AT等也受GC的负性调控。此领域的研究将对合理的药物设计及相关的临床实践具有指导意义。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素

17、：,2.龙激素 一般而言，睾酮等雄激不经对免疫功能有抑制性作用。睾酮可减少人泪腺中IgA的产生，这一作用为雄激素所独有。在睾酮的作用下，胸腺的重量和体积均减少。小鼠迟发型皮肤超敏反应及抗体的生成亦受睾酮的抑制，去势可逆转这些变化。睾酮还可降低实验动物对许多细菌、支原体、寄生虫及病毒感染的抵抗力，表现为感染后的致死率及肿瘤发生率明显升高，去势为着能逆转这些改变。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,与孕酮及E2相反，睾酮阻抑乳腺上皮细胞表达Ia分子。此外，IM-9系淋巴细胞膜上SP受体（NK1受体）的睾酮的作用下Kd值增大，提示睾酮对SP这一神经源性炎症介质的作用有一定影响。

18、 3.雌激素 雌激素可提高体免疫力而减低细胞免疫机能。 （1）对体液免疫功能的影响：E2促进子宫分泌IgG，也使子宫内膜上皮细胞的IgA含量增加。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,C57BL小鼠接受雌激素后，针对SRBC的溶血性抗体滴度上升，面C3H小鼠无此反应，提示该作用存在品系差异。 （2）对细胞免疫功能的影响：雌激素制剂能降低胸腺重量，减少胸腺中淋巴细胞数目，但可增加脾脏的重量及脾细胞数。生理条件下，雌性小鼠的脾细胞数目也较雄鼠为多。在去卵巢的雌性大鼠，E2可引起胸腺萎缩。,细胞和分子免疫学：（一）类固醇激素,（一）类固醇激素：,E2还能强烈地抑制PHA及ConA等高层的大鼠胸腺细胞增殖反应。E2