注射剂和滴眼剂(制药工程）.ppt

1、灭菌制剂与无菌制剂,灭菌（sterilization)：杀死或除去全部微生物 的手段 以杀死芽胞为标准 灭菌法：杀死或除去全部微生物的方法或技术 无菌（sterility)：无任何活的微生物,基本概念,灭菌法,防腐（antisepsis)：物理或化学方法防止和抑 制微生物生长繁殖的手段 抑菌 抑菌剂（防腐剂）,消毒(disinfection)：用物理和化学方法将病原 微生物杀死的手段,无菌操作法（aceptic technique):整个操作过 程控制在一定条件使避免被微生物污染的 一种操作方法或技术,基本概念,基本概念,灭菌制剂：采用灭菌法杀灭或除去所有的活 的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制

2、剂 无菌制剂：采用无菌操作法制得的不含任何 活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制 剂,灭菌法,灭菌法,分类,物理灭菌法,热灭菌法,干热灭菌法,湿热灭菌法,射线灭菌法,过滤除菌法,化学灭菌法,气体灭菌法,化学药剂灭菌法,无菌操作法,物理灭菌法,干热灭菌法:干燥环境中加热灭菌 高温 1、火焰灭菌法 2、干热空气灭菌法 药典：180干热灭菌1hr 缺点：穿透力弱，温度不易均匀且过高 适于耐热药物、油、空安瓿,湿热灭菌法：利用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽灭菌 灭菌效率高,1、 热压灭菌 效果可靠，操作方便 条件： 115.5 (67kPa) 30min 121.5 (97KPa) 20min 126.5 (

3、139KPa) 15min,物理灭菌法,注意事项： (1)确定灭菌条件 (2)排除全部空气，使用饱和蒸气 (3)灭菌时间必须由全部药液温度达灭菌温度时算起 (4)为安全起见，常增加50%灭菌时间 (5)灭菌结束后，须等压力0时，才能放出锅内蒸汽，打开灭菌锅 (6)灭菌时间与药物稳定性结合,1、 热压灭菌,湿热灭菌法,物理灭菌法,2、流通蒸汽灭菌，煮沸灭菌法 100 30分钟 不能杀死芽胞,3、低温间歇灭菌 6080 1hr ，室温放置24hr 反复多次,湿热灭菌法,物理灭菌法,射线灭菌法,(3)紫外线灭菌法 :20003000A 主要用于空气灭菌,(1)辐射灭菌,(2)微波灭菌,物理灭菌法,过

4、滤除菌法 筛滤 深滤 微孔滤膜（0.22um） G6垂熔漏斗（2um）,1、气体灭菌法 环氧乙烷、甲醛、臭氧,2、化学杀菌剂 0.10.2%新洁尔灭、2%甲酚皂、75%酒精,化学灭菌法,1、D值 一定温度下杀死90%微生物所需的时间,lgNt=lgN0-Kt/2.303 Nt:残余微生物数 N0：原有微生物数 K：速度常数 D=2.303(lg100-lg10)/K=t D ,灭菌效率,F值及F0值在灭菌中的应用,2、Z值 对某一种微生物降低D值90%所需提高的温度数 Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2) 反映微生物对热的敏感程度 Z,1/D变化,F值及F0值在灭菌中的应用,3、F及F0

5、值 对某一种微生物(给定Z值）经过T温度下由t0到t1 的灭菌过程，该过程相对于T0温度下的灭菌时间 F： T0=170 Z=54 干热灭菌 F0 ：T0 =121 Z=10 热压灭菌,F值及F0值在灭菌中的应用,F0=t 10 (T-121)/10,举例：时间(分)0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 温度() 100 102 104 106 108 110 115 114 115 115维持30分钟 则F0=0.510 （100-121 ）/10+10(102-121)/10 +10(115-121)/1060 =8.10min,热压灭菌要求：F08.0min

6、,F值及F0值在灭菌中的应用,F0的意义： (1)验证灭菌效果 (2)使灭菌操作合理化,F值及F0值在灭菌中的应用,空气净化技术,我国药品生产管理规范中净化度标准,洁净级别：,空气净化技术,美国联邦洁净室标准中净化度标准,层流洁净技术： 1、粒子保持在层流运动中，不易碰撞聚结 2、内空气不会出现停滞状态 3、外界空气已经过滤净化，无尘埃带入室内， 可达无菌要求 4、产生的污染物可立即被气流带走，有自动除尘能力 5、可避免不同药物粉未的交叉污染,空气净化技术,注射剂,专供用针头注入体内的一种制剂 “针剂” 溶液型 混悬型 乳剂型 粉针剂,一、特点： 1、吸收快，作用迅速 2、不经胃肠道，适于不宜

7、口服的药物 3、适于不能口服的患者 4、可产生局部作用,二、给药途径 皮内、皮下、肌内、静脉、脊椎,三、质量要求： 无菌 无热原 澄明度 安全性 等渗 PH 稳定性 降压物质,概述,注射剂的处方组分,一、注射用原料 二、注射用溶剂 （一）、注射用水 注射用水纯化水灭菌注射用水,（二）、注射用油 皂化价 185200碘价 79128酸值0.56,（三）、其他溶媒 乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇 苯甲酸苄脂 二甲基乙酰胺,三、 注射剂的附加剂,（一）、抗氧剂 抗氧剂+金属络合剂,（二）、抑菌剂 阳离子型sur 含汞类物质 酚类：苯酚、甲酚、尼泊金类 醇类：苯甲醇、三氯叔丁醇,注射剂的处方组分,（三）

8、、局部止痛剂 苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因,（四）、PH调节剂 血液：PH7.4 HCl H2SO4 NaHCO3 NaH2PO4 Na2HPO4 非血液缓冲体系：NaHCO3-Na2CO3 Na2HPO4-NaH2PO4,三、 注射剂的附加剂,（五）、等渗调节剂 等渗溶液： 与血浆渗透压相等的溶液,等张溶液： 凡是不破坏红细胞，不改变红细胞大小 的溶液,常用调节剂：氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐等.,三、 注射剂的附加剂,血浆冰点：-0.52,w:应加入的调节渗透物质的重量 a:未经调节前药物的冰点降低值 b:1%调渗剂的冰点下降数(NaCl：b=0.58),例：1%盐酸普鲁卡因：b=

9、0.12 若要做2%的盐酸普鲁卡因，需加多少NaCl?,1、冰点降低数据法,w=(0.52-0.24)/0.58=0.48g(0.48%),(%),0.52-a,b,2、氯化钠等渗当量法,-与1g药物呈等渗效应的氯化钠的克数,设E：药物的NaCl等渗当量 W：药重 X：须加入氯化钠的量,则：EW+X V,X=0.009V-EW,=0.9%,2、氯化钠等渗当量法,例：配制等渗盐酸麻黄碱注射液500ml，浓度：2% 需加氯化钠？若用无水葡萄糖调，应加入？ 氯化钠=0.009*500-0.28*500*2%=1.7g 葡萄糖=1.7/0.18=9.44g,P=CRT P：渗透压 C：溶质浓度,3、溶

10、质浓度计算法,因血浆渗透压平均值：749.805KPa 故CP/RT=749.805/(8.314310) =0.29mol/l 即 凡浓度为0.29mol/l的非电解质与血浆等渗,3注射剂的制备,原辅料配液过滤灌封灭菌检漏灯检印字包装,配制流程：,自来水原水处理纯水蒸馏注射用水,安瓿切割，圆口洗涤，干燥,引起动物体温升高的物质的总称 微生物的代谢产物 内毒素 ：磷脂+脂多糖+蛋白质 热原反应：发冷、寒颤、恶心、出汗、体温升高,注射用水的制备,定义：,（一）热原,（一）热原,性质,（1）耐热性 （2）滤过性 （3）水溶性（4）不挥发性（5）能被强酸、强碱、强氧化剂破坏,污染途径,溶剂 原辅料

11、容器和设备 制备过程 生产环境 注射器 输液器,除去方法,高温法 酸碱法 吸附法 离子交换法 超滤法 凝胶过滤法,（一）热原,检查方法,方法：三只，1只0.6或总和1.4 +五只：一只0.6但八只和3.5 特点：法定方法，分辨率高， 准确,家兔法,鲎试剂法,（二）原水的处理,处理方法:1、离子交换法 2、电渗析法 3、反渗透法,1、离子交换法 化学纯度高：电阻率100万cm 离子、气体、部分微生物 设备简单 节约能源 成本低,1、离子交换法,阳离子交换树脂： 氢型 RSO3- H+ 钠型（稳定） RSO3 - Na +,阴离子交换树脂： 氢氧型 RN +（CH3）3OH- 氯型（稳定） RN

12、+（CH3）3Cl-,1、离子交换法,处理原水的流程： 阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 新树脂：处理、转型 旧树脂（老化）：再生-强酸、碱,2、电渗析法,成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万cm,3、反渗透法,美国药典 23版：注射用水 中国：原水处理 二级反渗透装置：合格水,（三）蒸馏法制备注射用水,最经典的方法 1、蒸馏水器 （1）塔式蒸馏水器 亭式 （2）多效蒸馏水器 气压式,耗能大、效率低，少用,高压蒸气加热 耗能低，产量 高，质量好,（三）蒸馏法制备注射用水,2、注射用水的收集、保存 初馏液不要 质检合格后收集 防止微生物、微粒的再次污染 80C以上密封保存 12小时内用

13、完,（四）制备注射用水的一般流程,自来水细滤过器电渗析装置或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器(80)注射用水,注射剂的制备,一、 注射剂的容器及其处理方法 安瓿：中性硬质玻璃：1、2、5、10、20ml 塑料 直颈、曲颈、粉未安瓿、易折安瓿,1、玻璃安瓿的质量要求： （1）无色透明，以便检查澄明度、杂质、变质情况 （2）热胀系数小，耐热 （3）足够的物理强度，耐冲击、耐压 （4）熔点低 （5）化学性质稳定，不改变PH，不易被腐蚀 （6）无麻点、砂点,一、 注射剂的容器及其处理方法,2、玻璃安瓿的组成：SiO2- 中性玻璃：低硼硅酸盐玻璃 酸

14、性或中性 含钡玻璃：耐碱性好，但脆性大，熔点高，不易熔封 含锆玻璃：耐PH值更广,3、质量检查 （1）物理外观：尺寸、大小、热稳定性 （2）化学检查：耐酸、碱、耐水 （3）装药实验：装量多少，是否稳定,一、 注射剂的容器及其处理方法,4、玻璃容器的切割、圆口 1）砂轮割颈，强烈火焰喷丝圆口 2）预处理：热煮30分钟 （去离子水或0.5醋酸水溶液） 去除灰尘、砂粒等 化学处理,一、 注射剂的容器及其处理方法,5、洗涤 1）5ml 甩水法 反复三次 2）气水加压喷射法 最常用、最有效 反复48次 水气均需先过滤 气水气水气 适于大安瓿、曲颈安瓿,6、烘干、灭菌 120140 烘干 180干热灭菌1

15、.5hr 大量生产：隧道式烘箱 200 存放时间不宜超过24hr,一、 注射剂的容器及其处理方法,二、 注射液的配制与过滤 原料：特优级 辅料：注射用水 新配 活性碳：针用碳 767型,1、投料计算 原料实际投料 理论投料量标示百分含量 原料百分含量 理论投料量药物含量总体积 药液总体积灌注体积耗损体积 例：2ml装的2%盐酸普鲁卡因注射液1000支，原料含量99 则 药液总体积V（20.15）1000（10.5） 2257ml 理论投料量22572%=45.14g 实际投料45.1410045.59g ,1、配液用具 夹层配液锅容器洗涤：肥皂水冲刷，再洗涤 橡皮管道：蒸煮搓洗后，用注射用水反

16、复抽洗,2、配制 稀配法（一次配成法）:适于质量好的原料 浓配法：加入部分溶剂，配成浓溶液，过滤后稀释至所需浓度 常加入0.021针用碳：脱色、吸附杂质、热原 适于质量差的原料,二、 注射液的配制,三、注射液的过滤 筛滤、深滤 Poiseuile公式：dv/dt= Pr4/ 8 L P：压力 r:毛细管半径 ：粘度：毛细管长度 压力P 温度T 预滤,常用助滤剂：,硅藻土 活性碳 滑石粉 纸浆,1、垂熔玻璃滤器（漏斗、滤球、滤棒） 2、砂滤棒：适用于高粘度、浓度大的药液 3、板框压滤器：过滤面积大，用于粗滤，经济耐用，适 于大生产 4、微孔滤膜 ： 0.02514um 孔径小，均匀，截留能力强，

17、滤速快，性质稳定，不吸附，但易堵塞 须先预滤 一般注射液：0.650.8um；除菌：0.22um(或0.45um),常用过滤器,四、注射液的灌封 手工：小量 安瓿灌注器 灌装量稍标示量 封口：拉封、顶封 双火焰法 常见现象：尖头、泡头、瘪头、焦头、封口不严等 机械灌封：联动式,五、灭菌、检漏,六、灯检 黑色背景，20W照明日光灯 不能有肉眼可见的纤维、异物,七、质量检查 澄明度、PH值、含量测定、灭菌度、热原、降压物质,八、印字、包装 品名、规格、批号、厂名,例：Vc注射液 Vc 104g NaHCO3 49g 亚硫酸氢钠 2g 依地酸二钠 0.05g 注射用水加至 1000ml,制备要点：

18、1、注射用水用CO2饱和 2、调PH值 3、过滤后通CO2，并在CO2或氮气流下灌封 4、100流通蒸气灭菌15分钟,由静脉滴注输入体内的大剂量注射液,电解质输液、营养输液、胶体输液、含药输液 一、质量要求： 1、PH值 2、等渗或偏高渗 3、无毒无副反应 4、不得有任何抑菌剂,输液,二、大输液的生产,常见问题：澄明度 、染菌 、热原反应,输液瓶、绦纶膜、橡胶塞洗涤灭菌干燥 注射用水、原辅料配液测含量、PH 过滤灌封 灭菌质检包装,注射用无菌粉末,对热、水不稳定的药物： 无菌粉末无菌分装 无菌药液无菌分装冷冻干燥,一、特点,1、可降低热分解率 2、粉末质地疏松，外观好，便于溶解 3、含水量低，真空干燥，药物稳定 4、污染机会少 5、分剂量准确 但成本高，溶媒不能选择,二、冷冻干燥（升华干燥）,冰升华汽,工艺：（1）低共熔点的测定 温度降低至冰与药物同时析出结晶混合物时的温度,（2）预冻 低于低共熔点020 23小时 速冻法 慢冻法,（3）真空升华干燥 0.1mmHg