药理学课件：第三章 药物效应动力学

1、第三章 药物效应动力学 （Pharmacodynamics）,目的要求：,掌握：药物基本作用的相关概念、药物的量效关系、作用于受体的药物分类及其概念。 了解：受体学说、细胞内信号转导、受体的调节。,内 容 提 要,1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。 3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。,第一节 药物的基本作用,一、药物的作用和效应 药物作用（drug action）：指药物对机体组织细胞的初始反应。（

2、动因） 药理效应 （pharmacological effect）：指药物所引起的机体机能或组织形态的变化。 （作用的结果 ）,靶点 结合,药物,机体生理、 生化功能或 形态的变化,效应 Effect,药理的作用与效应,药物作用与药理效应 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）,药物作用的表现形式：,1.兴奋(excitation) 2.抑制(inhibition),药物作用的选择性(selectivity),在一定剂量下，药物对机体的某些组织或器官产生明显的影响，而对另一些组织或器官影响较小或无影响，这一特性称为选择性。 1)药物选择性

3、高、低的优、缺点 2)与剂量的关系 3)影响因素： 药物分布 组织亲和力 组织结构 细胞代谢,二、治疗效果,治疗作用(therapeutic effect，疗效）： 对因治疗(etiological treatment) 对症治疗(symptomatic treatment) 补充疗法(supplement therapy) 或替代疗法(replacement therapy),三、不良反应(adverse drug reaction ，ADR),定义:不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应，称之。 药源性疾病(drug-induced diseases)：是由于药物所引起的、较严重、较

4、难恢复的不良反应。 是医源性疾病的组成部分之一。 又是不良反应的延伸。,医源性疾病（iatrogenic disease）：指在诊治或预防疾病过程中，由于医护人员各种言行、措施不当而造成不利于患者身心健康的疾病。,药物ADR,克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）,欣弗事件造成11余死亡 临床表现：胸闷、心悸、心慌、腹痛、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。 经查，该公司2006年6月至7月生产的欣弗 未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。,不良反应类型：,1.副反应(side reaction) 2.毒性反应(toxic reactio

5、n) 急性毒性(acute toxicity) 慢性毒性(chronic toxicity) 特殊毒性 “三致”反应： 致癌(carcinogenesis) 致畸胎(teratogenesis) 致突变 ( mutagenesis),4.停药反应(withdrawal reaction) 回跃反应(rebound reaction) 反跳现象rebound phenomenon),3.后遗效应(after effect),5.变态反应(allergic reaction),6.特异质反应(idiosyncrasy) 指个别人对某种或某类物质具有无法预测的，并不取决于剂量的反应 少数特异体质（先

6、天性遗传异常）病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药救治可能有效。,第二节 药物剂量与效应关系,剂量效应关系(dose-effect relationship) 量效曲线(dose-effect curve),KD ：平衡解离常数,pD2：亲和力指数,(一）量反应型量效关系,剂量 （Dose） 阈剂量（ threshold dose） (最小有效量，minimal effective dose) 有效量（effective dose，治疗量，therapeutic dose，常用量 ) 极量（maximal do

7、se） 最小中毒量（minimal toxic dose） 致死量（lethal dose ）,安全范围,效能 (maximum efficacy, Emax),当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称效能 效能反映药物内在活性的强弱 半最大效应浓度 （EC50，50最大效应，0.5Emax，ED50） 引起50%最大效应的药物浓度或剂量,效价强度 ( potency ),是指引起同等效应的相对剂量或浓度。一般采用50%效应量 反映药物与受体的亲和力大小 其值越小则强度越大 评价一个药物需从效能和效价强度两个方面分析,效能与效价强度比较,(二）质反应型量效关系,ED

8、50、ED95 、 ED99：是反映疗效的重要数据 LD50、LD5 、LD1： 是反映毒性的重要数据 治疗指数（therapeutic index,TI）:LD50/ED50 安全范围(margin of safety)：ED95 LD5 安全指数（safety index)：LD5 / ED95 可靠安全系数(CSF): CSF= LD1/ED99,频数分布曲线,累加量效曲线,举例：,质反应 (quantal response),Log(D),ED50,LD50,累积频数,ED50,LD50,效应曲线,毒性曲线,ED50,LD50,A药,B药,ED95,LD5,ED95,LD5,问题：A药

9、与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？,第三节 药物与受体,药物的作用机制 （mechanism of action） 药物受体作用机制,药物受体作用机制,一、受体理论的发展,二、受体与配体的概念,1.受体(receptor)：存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质，能识别、传递信息并引起效应的细胞成分。,2.配体(ligand),内源性 神经递质 激素 自体活性物质,外源性 药物,配体+受体 配体受体复合物 信号转导 生物反应,第四节 药物与受体,三、 受体的特性,药物和特异性受体结合方式:,(1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bond

10、s ） (3) 范德瓦尔斯力（Van der Waals forces ）（分子间的吸引力） (4) 共价键（covalent bond）,四、药物与受体相互作用学说,占领学说(occupation theory) ：药物与受体结合，其效应强度与药物所占领受体的数量成正比。 速率学说(rate theory) ：即药物分子与受体碰撞的频率。药物效应的强弱与药物所占领受体的速率成正比，而与药物所占领受体的数量无关。 二态模型学说(two model theory)：,二态模型学说(two model theory)：,认为受体的构象有二种状态： Ri （静息状态）、 Ra（活动状态） 二者处于动

11、态平衡，可互相转变。 激动药：与Ra结合的药物 部分激动药：与Ra结合占优势的药物 拮抗药：与Ra和R亲和力相近且结合牢固之药 反向激动药：与R结合的药物（或超级拮抗） 部分反向激动药：与R结合占优势的药物,储备受体 (Spare receptors )：,通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体 例：酪氨酸蛋白激酶受体（如胰岛素受体）仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应 意义：提高激动药的敏感性,药物与受体结合必须具备两个条件：,亲和力(affinity) 内在活性(效应力，efficacy)：用表示 药物作用取决于亲和力

12、和内在活性 激动药=1; 拮抗药=0; 部分激动药01,五、 药物受体反应动力学,(一) 药物受体反应动力学基本公式 k D+R DR E DRRT=DKD+D k 亲和力 内在活性 pD,50%写上不太恰当,实为对数而不是负对数,RT: 受体总数 KD:解离常数,KD ：平衡解离常数,KD ：药物-受体复合物的解离常数 表示药物与受体的亲和力 单位(mol/L) 其意义：引起最大效应一半时（50%受体被占领）所需的药物剂量 当50%受体被占领时，KD=D KD与D和R 的亲和力成反比 KD越小，亲和力越大(反比),pD2 （亲和力指数）：,是药物-受体复合物解离常数KD的负对数(-log K

13、D)称为pD2 。 其值与亲和力成正比。pD2 = -KD 是产生1/2最大反应的激动剂的浓度的负对数 是指激动药的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药浓度（mol/L）的负对数 其意义是引起最大效应一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量,药物分类,六、 作用于受体的药物分类,(一)激动药(agonist) 完全激动药(full agonist) 部分激动药(partial agonist) 反向激动药(inverse agonist) 或负性拮抗药(negative antagonist)：其配体与受体结合后引起受体构型向非激活状态方向转变，而引起与激动药相反的效应，如BDZs的CCE可产

14、生与地西泮完全相反的作用，引起焦虑和惊厥,(二)拮抗药(antagonist),竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药,pA2（拮抗参数）：,表示竞争性拮抗药的作用强度（亲和力） 含义：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药浓度的摩尔浓度（mol/L）的负对数称为pA2值 pA2越大，拮抗作用越强,七、 受体类型,1.G 蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors） 2.门控离子通道型受体（离子通道型受体) （ligand gated ion channels ，ionotropic) 3.细胞内受体（Int

15、racellular receptors） 4.具酪氨酸激酶活性受体 （Receptors with tyrosine kinase activity ） 5.细胞因子受体 6.其他酶类受体,(一) G 蛋白偶联受体 基本结构,G 蛋白分类:,G蛋白分 、 三种亚型 其中G分为： Gs（兴奋型G蛋白） Gi（抑制型G蛋白） Gp（磷脂酶C型G蛋白） Gt（转导素G蛋白） G0 （在脑内含量最多，参与钙、钾通道的调节）,(二) 配体门控离子通道受体,(三) 酪氨酸激酶受体: 如胰岛素、生长因子受体等,(四) 细胞核激素受体：如甲状腺激素受体等 (五) 细胞因子受体: 白细胞介素受体等 (六) 其他酶类受体: 如鸟苷酸环化酶等,八、细胞内信号转导,第一信使：指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。 第二信使：有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以及Ca2+。 第三信使：指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。,八、 细胞内信号转导,九、受体的调节,定义：受体的数量、亲和力及效应力受到各种因素（生理、病理或药物）的影响而发生的变化。 向上调节（up regulation）：长期用拮抗药后反应性增强，为