郑州CTD-制剂质量控制及稳定性资料要求解读.ppt

1、,制剂质量控制及 稳定性资料要求解读,目录 一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结,化学药品CTD格式申报资料撰写要求（制剂）,CTD格式的特点： 先给出结果，后陈述过程，再附上支持性实验数据 资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化 质量标准划分为放行标准与货架期标准 将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析 增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案,一、前 言,-ICH Q6A、ICH Q1A,CTD格式中的质量控制与稳定性研究 不仅是格式化的要求 与国际接轨的不仅是格式 体现了全面、系统的药品质量控制理念,二、质量控制部分,CTD格式 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.

2、2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品,附件2格式 10. 质量研究工作的试验资料及文献资料。 11. 药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12. 样品的检验报告书。,3.2.S.5.1质量标准,基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。,某滴眼剂的质量标准,3.2.P.5.2 分析方法,列明质量标准中各项目的检查方法 包括项目检查方法（并给与编号）具体实验操作，

3、如供试品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法；色谱条件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积等；计算公式等。 列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法,3.2.P.5.3 分析方法的验证,要求： 将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表 质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容、验证结果，列表并给出数据，同时附上典型的图谱 包括检测方法的选择和检测方法的验证,方法验证用样品信息,例：3.2.P.5.3.X 有关物质,有关物质检查方法和条件的筛选研究 对所确定的检测方法的验证结果概要见表

4、3.2.P.5.3-X 通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性,有关物质检查方法和条件的筛选研究,采用何种分析方法 色谱系统的筛选与优化：包括色谱柱、流动相、洗脱程序、检测波长等。 对分析方法的改进,表3.2.P.5.3-X有关物质检查方法验证结果概要,专属性 用本品中可能存在的有关物质（杂质 、杂质 ）进行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见下图，标出图编号，空白试验图谱。本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验，均没有其它峰出现，正式本方法均有专属性。,定量限 分别配制0.10%左右浓度的杂质溶液和0.20%左右浓度

5、的杂质 溶液，照本法反复进样6次，计算所得峰面积的相对标准偏差，结果表。 由表1可知，杂质 的相对标准偏差为4.5%，杂质的相对标准偏差为2.6%，均小于5%。本方法杂质的定限量为0.10%，杂质的定限量为0.20%。,定限量测定结果,准确度 向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然后调配杂质的定量限（杂质 ：0.10%，杂质 ：0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平的样本，计算回收率。结果见表。由表可知，在所研究的浓度范围内，杂质与杂质的回收率均在90%以上，正式本法的准确度可靠。,有关物质加样回收率试验结果,色谱条件的耐用性 有关物质检查HPLC方法的耐用性,不同pH条件

6、下的分离度,不同磷酸盐浓度的分离度,不同三乙胺浓度的分离度,3.2.P.5.3.X 粒度分布 粒度分布测定法的验证结果概要见下表 通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确 认方法的适用性。,粒度分布测定法验证结果概要,精密度 以试验时间和实验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果如表所示，全部实测值的相对标准偏差D10为2.2%；D50为3.4%；D90为7.7%，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，本方法具有良好的精密度。,精密度试验结果（样品批号）,样本液稳定性 配置后至120分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结果如表所示

7、，样本液自配制后至120分钟，试验结果无变化，即样本液较稳定。,样本液稳定性试验结果（样品批号）,样本液稳定性试验结果（样品批号）,测定池内加入样本溶液后的稳定性 将测定池加入样本溶液后的溶液于室温下保存，检测其粒度分布随时间的变化。结果如表所示，加入样本液后至60分钟，未见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性较好。,测定池内溶液稳定性试验结果（样品批号）,耐用性（稳健性） 测定池内加入的样本液量为0.7ml、1.0ml（试验方法条件）及1.3ml，测定粒度分布，结果如表所示，当在0.7ml-1.3ml范围内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方法对样本液加入量具较好的稳健性。,样本加入量

8、的影响,3.2.P.5.4 批检验报告,提供不少于三批产品的检验报告，按照放行标准进行检验，报告上依据货架期标准 批检验数据汇总表：包括批号、批量、试制日期、试制地点、所用原料药批号、用途、检验项目及实验结果等。,批检验结果汇总,3.2.P.5.5 杂质分析 将产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源、结合相关指导原则的要求，对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料，同时提供控制限度。示例如下：,37,3.2.P.5.5.1 制剂中的有关物质 杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度 3.2.P.5.5-X 3.2.P.5.5.2 制剂特有有关物质的特性 从结构上分析杂质的特性，并通过制备及相应

9、的结构测试方法进行结构确证，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）、MS等 3.2.P.5.5.3 制剂特有的有关物质的产生过程 杂质和杂质是制剂特有的降解产物。杂质是热降解产物、杂质是水解产物；通过相应的条件破坏出制剂特有的降解产物,38,3.2.P.5.6 质量标准制定依据,说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 可以从原料药的理化性质、制剂的质量控制要求、原料药质量控制所用方法、批分析数据、进行临床试验样品检验及稳定性试验结果等方面阐述,3.2.P.5.6 质量标准制定依据,与被仿制药品的比较研究情况 与可供参考的同品种标准的比较情况 对进行了研究但未定入

10、质量标准中的项目的考虑及支持性的研究结果的说明,3.2.P.6 对照品,在药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 在药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。,三、稳定性研究资料,3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.P.7.3 稳定性数据,3.2.P.7.1 稳定性总结,总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。,（1）试验样品,(2)研究内容,常规稳定性考察结果,46,（3）研究结论,解读与分析 试验样品： 影响因素

11、试验，一批。 加速和长期试验，三批，应具有充分的代表性。 至少为中试规模；其合成路线、生产工艺应与商业化生产一致，应能代表规模生产条件下的产品质量。 试验内容： 一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，在必要情况下进行中间条件试验。 试验条件、测定频率可参照相关指导原则进行。,3.2.S.7.1,解读与分析 考察项目： 选择在药品贮藏期间易于变化，并可能影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便灵敏、客观、全面地反映药品稳定性。 各项目的检测方法和限度与货架期标准一致； 质量标准中未包括的项目，是否提供了方法学研究资料。 有效期： 药品的有效期将根据长期稳定性研究的情况最终确定。,3.2.

12、S.7.1,3.2.P.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案,应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续稳定性研究方案（实验方案，各时间点的考察项目，考察项目、方法和可接受标准均用表格形式）。,采用生产规模产品进行的稳定性试验方案,稳定性试验项目、方法及限度,各时间点的检测项目 *1：12、24、36个月时检测,3.2.P.7.3 稳定性数据,以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。,（1）影响因素试验,批号：（一批样品） 批量： 规格：,（2）加速试验,批号1：（三批样品） 批量： 规格： 包装： 考察条件：,（3）长期试验,批号1：（三批样品）批量： 规格： 包装： 考察条件：,总结及说明,CTD要求与国际接轨的不仅仅是格式。 CTD资料布局模块化，数据整理表格化-思路清晰、逻辑性突出，避