弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新进展.ppt

1、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新进展,李建勇 江苏省人民医院血液科 Jan. 17 2015 上海,2000年之前，CHOP一直是适用于DLBCL患者的最佳治疗方法,Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002-1006.,治疗组的比例,死亡,3年估值,有风险的患者,随机治疗后的时间（年）,2000年之后，R-CHOP 成为了 DLBCL的标准治疗,GELA 研究:60-80岁 NHL,MInT 研究:18-60岁 DLBCL,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009;

2、114: 3741 Pfreundschuh M,etal. Blood 2004;104:40a(abstract 157),利妥昔单抗时代的治疗挑战,Wyndham H etal. Haematologica 2012;97(5):758-765,以 R-DA-EPOCH 诱导的DLBCL患者的生存结果,至疾病进展时间,无事件生存时间,总生存时间,无事件生存的可能性,至疾病进展时间的可能性,总体生存的可能性,自研究纳入后的时间（年）,自研究纳入后的时间（年）,自研究纳入后的时间（年）,来那度胺联合R-CHOP克服初治non-GCB DLBCL的不良预后,试验设计,R2-CHOP (6 个疗

3、程，每个疗程 21天):* 来那度胺 25 mg PO，第1-10天给药， 利妥昔单抗 (375 mg/m2)、环磷酰胺(750 mg/m2)、 多柔比星 (50 mg/m2)、长春新碱 (1.4 mg/m2) IV，第1天给药 和泼尼松(100 mg/m2) PO，第1-5天给药,*每个疗程的第2天给予乙二醇化非格司亭(6 mg SC) ，并且每天给予阿司匹林 (81 mg PO),单臂，2期，开放性性研究 主要研究终点：EFS；次要研究终点：PFS,OS,RR,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,R-CHOP匹配对照,2004年2月-2

4、010年3月，Mayo 门诊淋巴瘤数据库中符合本实验入组标准的87例患者 接受标准R-CHOP治疗 进行病理审核和免疫组化分型,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,入组/排除标准,入组标准 年龄18岁以上 CD20+，II-IV ，初治DLBCL患者 可测量病灶（CT显示直径1.5 cm） ECOG PS：0-2 心脏射血分数45% 中性粒细胞数1500/l，PLT100,000/l 胆红素1.5ULN，转氨酶3ULN，肌酐2ULN 排除标准 怀孕/哺乳期妇女 HIV感染 中枢神经系统浸润 移植后淋巴增殖性疾病 近6个月有心梗病史或有ESA

5、治疗史 威胁生命的或复发的血栓事件，除非同时接受抗凝治疗,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,基线特征,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,可评估患者 (n = 60) 4/64例患者无法进行评估 (3例患者拒绝进行评估，1例患者在评估前死亡),缓解率，% (PET 标准),15%,98%,2%,80%,ORR PD PR CR,总体缓解率高达98%,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,R2方案更加延长PFS和OS,R2-CHOP,R

6、2-CHOP,R-CHOP,R-CHOP,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,R2方案能够更好改善non-GCB组的PFS,R-CHOP,R2-CHOP,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,R2方案能够更好改善non-GCB组的OS,R-CHOP,R2-CHOP,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,不良事件可控,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,讨论,初始治疗方案的改善可以依靠联

7、合新的作用机制的药物而非化疗强度的增加 来那度胺（25 mg qd，d1-10）联合R-CHOP显示出良好的疗效与安全性 联合来那度胺的疗效获益在non-GCB亚型中更为突出,Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 2014,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBC

8、L. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.,2014 ASH一项2/3期多中心，随机比较来那度胺和研究者选择的单药方案治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效与安全性研究,目的与方法,DLC-001: 2/3期, 多中心, 随机比较来那度胺单药和研究者选择治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的研究 分层: GCB vs non-GCB 疗效终点 主要终点:

9、 ORR 探索性终点: PFS, OS, 基于GEP的亚组分析 试验终点 2期: 确定最敏感的DLBCL的亚型(P 0.15 支持来那度胺) 3期: 前瞻性随机比较来那度胺和研究者的选择治疗特定亚型的PFS,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annu

10、al Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.,试验设计,发生疾病进展，研究者选择（IC）组患者可以跨组接受来那度胺的治疗 IC组29例患者由于疾病进展接受了来那度胺的治疗 治疗至疾病进展或不可耐受的毒性,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenal

11、idomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.,DLBCL 亚型分析,免疫组化 Eligibility selection GCB vs non-GCB 应用Hans标准检测福尔马林固定的淋巴结组织1 基于CD10，BCL6和MU

12、M1的表达1 在两个中心病例实验室进行 90% 一致性,基因表达谱 探索性分析 GCB vs ABC 新鲜冰冻的淋巴结组织 Affymetrix U133 Plus 2.0 微阵列基因芯片,1. Hans CP, et al. Blood. 2004;103:275-82.,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory

13、 DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.,ABC, activated B-cell-like; BCCA, BC Cancer Agency; BCL6, B-cell lymphoma 6; CHU, Centre Hospitalier Universitaire; NCI, National Cancer Institute.,基

14、线特征均衡,ITT 人群: 107 人 mITT 人群: 102 人 弥漫大B细胞淋巴瘤患者的诊断和亚型分析由中心病例实验室确定，这些患者已接受一种以上方案的治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤亚型的人口学资料与总人群类似,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: An

15、nual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.,与IC相比，来那度胺可改善所有DLBCL患者的ORR、PFS和OS，这种改善在non-GCB亚型中更显著,29 例患者由于疾病进展从IC组跨组接受来那度胺治疗 1 PR (3.4%), 5 SD (17.2%), 22 PD/death (75.9%), 1 unknown,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter

16、, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA.,HR, hazard ratio; wks, weeks.,来那度胺单药较IC可更好改善

17、PFS,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, C

18、A. Abstract 628.,CI, confidence interval.,来那度胺单药较IC可更好改善Non-GCB亚组PFS,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the Am

19、erican Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.,Control = IC.,来那度胺单药较IC具有更好改善OS趋势,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentat

20、ion at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.,来那度胺单药具有更好改善Non-GCB亚组OS趋势,Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American