药理学课件：第二十九章作用于血液及造血器官的药物(2012）

1、第二十九章作用于血液及造血器官的药物,胡国新,抗CHF 药物 1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 2.利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等 3.受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等 4.强心苷类 地高辛： 作用、机制、应用、不良反应 抗心绞痛药 硝酸酯类: 基本作用、抗心绞痛作用、机制、应用、不良反应 肾上腺受体拮抗药：作用、应用 钙通道阻断药：作用、应用 合用,3,作用于血液系统药物,血液系统存在凝血和纤溶两大系统；处于平衡状态。 凝血过度血栓形成 纤溶亢进出血 血栓分为: A系统(白色血栓） V系统(红色血栓） 前者：血管内皮破损胶原暴露血小板聚集 后者：血管收缩血流缓慢凝血因子激活,4,第一节 抗

2、凝血药 P283,血液凝固：是由一系列凝血因子参与的蛋白质水解过程，为“瀑布式”的连锁反应 血液凝固三阶段 由内、外源性凝血系统作用下产生凝血酶原激活物(a-Ca+-a)PL 激活凝血酶原凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白交联,5,【来源和化学】 肝素因最初得自肝故名。目前肝素多自猪肠粘膜和猪、牛 肺脏中提取。肝素为的粘多糖硫酸酯。 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，具强酸性。,第一节 抗凝血药肝素(heparin),6,第一节 抗凝血药肝素(heparin),【体内过程】 肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物膜，口服不被吸收，需静脉给药。 60%集中于血管内皮，大部分经肝单核-巨噬细胞系统破

3、坏，极少以原形从尿排出。 肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100U/kg 、 40OU/kg 、 80OU/kg, 抗凝活性 t1/2分别为 lh 、 2.5h、 5h 。 肺栓塞及肝硬化患者t1/2延长。,7,药理作用: 抗凝血作用（快；强；体内、外抗凝） 机制：肝素与AT-结合，加速AT-灭活a、 a、 a、a、a。 调脂作用 促进LPL从组织释放到血浆，加速水解CM和VLDL 抗炎作用 抑制血管平滑肌增生、抗血管内膜增生 抑制血小板聚集继发、抑制凝血酶,第一节 抗凝血药肝素(heparin),8,肝素的抗凝作用机制图解,肝素,AT-,肝素,AT-,a,IXa,Xa,内源性凝血

4、系统灭活,共同通路灭活,血小板聚集受抑制,抗凝血作用,灭活,加速,凝血酶,9,临床应用: 防血栓栓塞性疾病 深部静脉血栓和肺血栓、心肌、脑梗死 防弥散性血管内凝血(DIC) 早期应用 心血管手术和操作 体外抗凝 体外循环；血液透析,第一节 抗凝血药肝素(heparin),10,不良反应： 自发性出血 轻症停药 重症鱼精蛋白 长期使用可致骨质疏松和骨折 短暂性血小板减少症 偶发过敏 禁忌症：出血 过敏 出血倾向性血液病 血友病、血小板减少和血小板功能不全、 肝素过敏、肝肾功能不全 组织溃破 颅内出血、活动性肺结核、产后、流产、外伤及手术等,第一节 抗凝血药肝素(heparin),11,与碱性药物

5、同时应用，heparin失去抗凝活性； Heparin与阿司匹林、非甾体抗炎药、双嘧达莫、右旋糖酐合用，可增加出血的危险； Heparin与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用，可导致胃肠道出血； Heparin与胰岛素或磺酰脲类合用可导致低血糖； Heparin与血管紧张素转化酶抑制药合用可能引起高血钾； 静脉同时应用heparin和硝酸甘油，可降低heparin活性。,【药物相互作用】,12,低分子量肝素（LMWH）,低分子肝素与肝素的不同点： 分子量低6.5kDa 作用只需与AT-结合 选择性的灭活a 半衰期不同延长维持12h 抗血栓作用与致出血作用分离 不易引起血小板减少症 临床应用、不良反应

6、、禁忌症与肝素相似,13,低分子量肝素,常用制剂: 依诺肝素 (enoxaparin) 替地肝素 (tedelparin) 弗希肝素 (fraxiparin) 洛吉肝素 (logiparin) 洛莫肝素 (lomoparin) 等 用于： 预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。,14,香豆素类(coumarins),常用药物： 双香豆素 (dicoumarol) ； 华法林 (warfarin，苄丙酮香豆素) 醋硝香豆素 (acenocoumarol，新抗凝) 体内过程： 1.PO吸收快而完全 2.血浆蛋白结合率高达99以上 3.久;t1/2 40

7、h,15,香豆素类(coumarins),药理作用及机制： 口服有效；慢久；只体内抗凝 维生素K拮抗剂 vitK参与的凝血因子、前体 及内源性抗凝血蛋白S和C的 -羧化作用 香豆素类作用下凝血因子不能活化。 临床应用： 防血栓形成,16,香豆素类(coumarins),不良反应： 自发性出血静注大剂量Vit K 或输新鲜血 药物的相互作用：1.降低其抗凝作用药有：肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等。2.增强其抗凝作用药有：(1）能置换其与血浆蛋白结合的药： 保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸。(2）抑制肠道VitK合成的药：广谱抗生素。,17,第二节 纤溶药和纤溶抑制药,体内纤溶过程： 是一系列蛋白酶催

8、化的连锁反应 三阶段： 1.血浆、组织的前激活剂活化为纤溶激活剂 2.纤溶酶原转为纤溶酶 3.纤维蛋白分解或纤维蛋白酶降解,18,纤溶药血栓溶解药,将纤溶酶原转换成纤溶酶 1.链激酶（streptokinase) 与纤溶酶原结合并使其转为纤溶酶 2.尿激酶（urokinase)直接激活纤维蛋白溶酶原 3.阿尼普酶 （anistreplase) 链激酶人赖纤维蛋白溶酶原形成的复合物有选择性（较易进入凝血块） 4.重组葡激酶（straphylokinase)直接激活，具有特异性 5.组织型纤溶酶原激活剂(tPA -teplase)激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶 。-替普酶P288,19,

9、纤溶药,临床应用： 治疗急性血栓性疾病 急性肺栓塞； 深部静脉血栓 急性心肌梗死； 脑血栓形成 不良反应： 1.严重出血 可用氨甲苯酸（PAMBA）对抗 2.过敏 3.一过性低血压,20,纤溶抑制药,氨甲苯酸（PAMBA)-对羧基苄胺 竞争性抑制纤溶酶原激活因子 临床应用 ： 主要用于纤溶所致出血 手术出血，对癌症 出血、创伤出血及非纤溶引起的出血无效 不良反应 ： 血栓 诱发心肌梗死 氨甲环酸,21,第三节 抗血小板药,一、抑制血小板代谢药 环氧酶抑制药 阿司匹林(asprin) 1.环氧化酶不可逆性乙酰化，抑制TXA2的合成 2.部分的抑制抗纤溶蛋白原溶解导致的血小板激活 3.抑制血小板t

10、-PA的释放 TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷 (ridogrel) 磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫(dipyridamole) 1.抑制磷酸二酯酶，激活腺环酶cAMP 2.增强PGI2的活性；促进PGI2生成. 3.轻抑环氧酶 TXA2,22,抗血小板药,二、阻碍ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 (ticlopidine) 不可逆性的的抑制ADP与受体的结合 抑制ADP诱导的GPa和GPa受体复合物与纤维蛋白结合点的暴露 氯吡格雷(clopidogrel波立维),23,抗血小板药,三、凝血酶抑制药 阿加曲斑（argatroban） 与凝血酶的催化部位结合抑制其蛋白酶水解作用

11、 抑制凝血酶诱导的血小板凝集及分泌 治疗安全范围窄过量无对抗剂 水蛭素（hirudin） 抑制凝血酶的蛋白水解功能 抑制纤维蛋白的生成 抑制凝血酶诱导的血小板凝集及分泌 四、血小板膜糖蛋白b/a 受体阻断药 -fiban -非班 拉米、替罗、珍米罗、夫雷、希拉,24,第四节 促凝血药,维生素K（vitamin K） 有K1K2脂溶吸收需胆汁；K1由食物中摄取， K2肠细菌产生。K3K4人工合成水溶性是药物。 药理作用： 作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、前体及抗凝血蛋白S、C的活化 K3微量脑室内给药有明显镇痛，可被纳洛酮对抗。,25,第四节 促凝血药,维生素K（vitamin K） 临床应用 梗

12、阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、长期用广谱抗生素 早产儿、新生儿出血 香豆素类过量出血 水杨酸钠等所致出血 镇痛 不良反应 K1低剂量快速注射低血压 K3/K4（氧化性）较大剂量可致新生儿、早产儿的溶血性贫血、高胆红素血症 凝血酶(thrombin) 直接作用纤维蛋白原,26,第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子,贫血概述 发生贫血的常见原因 来源减少 血红蛋白合成障碍： 叶酸 、 VitB12、铁缺乏或摄入减少 红骨髓造血功能异常 丢失过多 细胞破坏过多、慢性失血等 需求增多 生理性状态 治疗原则：缺什么-补什么,27,抗贫血药,铁剂（iron preparations） 【吸收与储存】 影响铁吸收

13、的因素 无机铁以Fe2+吸收率最大，可溶性络合物的铁更易吸收 促进因素：胃酸、VitC、果糖、半胱氨酸等 阻碍因素：高磷、高钙、鞣酸（可使铁沉淀）、四环素（不溶性络合物） 铁转运 转铁蛋白；储存 铁蛋白 排泄 肠黏膜和皮肤C的脱落，1mg/日 【药理作用】 参与血红素的合成 参与细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等的合成。,28,抗贫血药,铁剂（iron preparations） 【临床应用】 仅用于缺铁性贫血 口服一周RBC开始上升，10-14天达高峰，达正常需2-3月，血红蛋白正常后继续服2-3月 【不良反应】 胃肠道反应 恶心、上消化到不适、腹部绞痛 便秘：Fe+与硫化氢结合 急性中毒（

14、小儿误服）去铁胺,29,抗贫血药-叶酸（folic acid）,【药理作用】 食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸。进入细胞后传递一碳单位，参与: 嘌呤核苷酸的从头合成； 从尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)合成胸嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)；明显影响DNA合成 促进某些氨基酸的互变,30,31,【临床应用】 1.巨幼红细胞性贫血 包括营养性;婴儿期和妊娠期巨幼红细胞性贫血. 2.恶性贫血 叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。 3.对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙治疗。,抗

15、贫血药-叶酸（folic acid）,11:00:50,32,【体内过程】 维生素B12与内因子结合才能在空肠被吸收。 【药理作用】 1.促进四氢叶酸循环利用 维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。 2.维持神经组织髓鞘完整 维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。 对巨幼红细胞性贫血二药可以互相纠正 但 神经症状必须用维生素B12治疗。,抗贫血药-维生素B12（vitamin B12）,33,34,【临床用途】 主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。 还可辅助治疗神经炎等。 【不良反应及用药注意】 维生素B12本身无毒 但有可能引起过敏反应,甚至过敏性休克.,抗贫血药-维生素B12（vitamin B12）,35,红细胞生成素(EPO) 最佳适应症慢性肾功能衰竭所致的贫血 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) -stim 粒细胞缺乏症 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-