临床药理学课件：药物不良反应

1、药物不良反应与药源性疾病,2016-05,一、 基 本 概 念,药物不良反应的定义,Adverse Drug Reaction，ADR 质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 (药品不良反应监测管理办法及WHO定义),药源性疾病的定义,Drug induced diseases，DID 由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病.,药物不良事件的定义,Adverse drug event，ADE 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，它不一定与用药有因果关系。,药品不良反应发生现状及危害 国外情况： WHO 报告： 药品不良反应发生率高达5-20%

2、； 住院病人中药品不良反应发生率为10-15% 世界死亡人群中竟有1/3死于药源性疾病。,根据发展中国家的调查资料 住院患者住院期间药品不良反应发生率 10%-20% 以ADR为入院病因的住院患者占5%； 全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而系不合理用药。,二、药物不良反应的类型,A）据不良反应与药物剂量有无关系分类 B）据不良反应的性质分类 C) WHO关于不良反应的分类 D) 新分类,A）据不良反应与药物剂量有无关系分类,A型药物不良反应（量变型异常） B型药物不良反应（质变型异常）,A型不良反应（量变型异常）,与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死

3、亡率低。,B型不良反应（质变型异常）,与药物剂量无关，发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。,A、B型不良反应特点的比较,B)据不良反应的性质分类,1.side reaction 2.toxic reaction 3.residual effect 4.idiosyncratic reaction 5.allergic reaction 6.withdrawl reaction 7.special toxicity,C)WHO关于不良反应的分类,1.副反应(side effect) 2.不良事件(adverse event) 3.不良反应(adverse reactio

4、n) 4.意外不良反应(unexpected adverse reaction) 5.信号(signal),D）药品不良反应的新分类9类,A类（augmented）反应即扩大的反应，是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。 B类（bugs反应）反应即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。 C类（chemical）反应即化学的反应，许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。它们

5、以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。,D)药品不良反应的新分类9类,D类（delivery）反应即给药反应，许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。这些反应不是单一的，给药方式不同，不良反应的特性也必将不同。其共同的特点是，如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。 E类（exit）反应即撤药反应，通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。它们只发生在

6、停止给药或剂量突然减小后。与其它继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。此外，虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的，但撤药反应的发生也不是普遍的，许多病人虽然持续大剂量使用也不一定会发生此类反应。,D)药品不良反应的新分类9类,F类（familial）反应即家族性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。此类反应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反应。有上述代谢障碍的人群易发生的不良反应，在无此障碍的其它人群中，不管剂量多大也不会发生。 G类（genetotoxcity）反应即

7、基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。,D)药品不良反应的新分类9类,H类（hyPersensitivity）反应即过敏反应，可能是继A类反应后最常见的不良反应、类别很多，均涉及免疫应答的活化。它们不是药理学上可预测的也不是剂量相关的、因此，减少剂量通常小会改善症状，必须停药。 U类（unclassified）反应即未分类反应，为机制不明的反应。,三、药物不良反应的原因,发生A型药物不良反应的有关因素,药物动力学因素 药效学因素 患者的个体差异 药物因素,药动学因素,吸收 分布 代谢 排泄,药效学

8、因素,药物作用靶器官的敏感性增高 疾病状态 合用药物,患者个体差异,种族 性别因素 年龄因素 生理状态 血型 疾患,药物因素,立体异构体的代谢和药效差异 药物相互作用 药理作用,表2 合用药物数与不良反应发生率,发生B型药物不良反应的有关因素,药物异常性 病人异常性,药物异常性,新的剂型 药物有效成份的分解产物 添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂 药物中的杂质 不恰当的给药途径,病人异常性,遗传异常 少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。 免疫异常 绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。,四、药物不良反应因果关系评价依据及评价方法,我国卫生部药物不良反应监测中心制定的原则： 1、开

9、始用药时间与可疑药物不良反应的出现有无合理的时间先后关系。 2、可疑药物不良反应是否符合该药品已知的药物不良反应。 3、可疑药物不良反应能否为用药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释。 4、停药或减量后，可疑药物不良应反是否消失或减轻 5、再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现。,药品不良反应因果关系评定方法,（一）微观评价方法：五级法和计分法： 五级法依据：表：,计分推算法：,依据：表：,9分极可能 5-8分可能 1-4分稍有可能 0分可疑,评分,（二）宏观观评价方法,信号出现期,信号加强期,信号评价期,五、药品不良反应监测方法和报告系统,为何要进行药物不良反应监测？,药物上市后监测

10、的必要性,药品在上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但这些试验不足以保证药物的安全性， 原因： 一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来； 二是由于临床试验病例少、试验过程短、对试验对象的选择和用药条件控制严格、以及试验目的单纯等，对药物不良反应(ADR)发生率低（少于1）及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现。 因此，人们普遍认为，动物实验和临床试验虽然十分重要，但过多的试验无助于进一步了解药物临床安全性，而加强药品上市后的安全性监测，有利于及时发现各种类型的不良反应，特别是严重的罕见的不良反应及其发生频率。所以，应强化上市药品的安全性临测以保障公众用药安

11、全。,年WHO制订了一项有10个国家参加的国际药物监测合作试验计划，在美国弗吉尼亚洲的亚历山大城设立了WHO协作组， 1970年WHO决定在日内瓦设立一永久性的组织名为WHO药物监测中心。 1997年WHO国际药物监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心（UMC）地点设在瑞典的乌普萨拉。,国际药不良反应的监测情况,我国药不良反应的监测情况1984年上海医科大学药学院及临床药理研究所进行试点，先后在上海9所医院的选择性病房对1200名住院病人进行3个月1年的ADR监察。1985.5由中国药学会、中华医学会、中华护理学会等3个上海分会联合召开“上海市医院ADR监测专题讨论会”。以后几年中，上海华东、华山

12、、儿科医院分别召开分科学术会，逐渐扩大、逐步网络化。1987.12卫生部颁布“卫生部ADR监察试点工作方案” 指定上海、北京等10所医院于1988年开展ADR监察试点工作，1989年召开ADR监察试点工作总结会。1989.11成立卫生部ADR监察中心，首批参加监察单位有北京、上海、广东、哈尔滨、湖北、解放军总后卫生部等14个单位，1994年10月已发展26个省、市、自治区共66个医疗单位，并举行多次会议,近年来，国际药物监测工作的队伍正在日益壮大，一些制药企业和药学研究工作者也参予了ADR监测工作，并通过实验研究和药物流行病学调查研究对ADR信号进行深入的分析和评估。ADR监测的范围已扩大至传

13、统草药的安全性、药物毒理学以及对药物安全性作持续观察。此外，UMC正在按照“埃利斯宣言”关于促进药物安全信息交流的精神，进一步拓展药物安全信息工作。,北京地区ADR报表分析(19931999年) 自1993年北京ADR监察中心成立以来，共有119家医院先后向中心呈报ADR报表。1993年有20家医院报告ADR，以后每年以35%的速率递增，到1999年报告ADR的医院达119家。其中卫生部和北京市属医院共36家(30.2%)，区级以下的医院42家(35.3%)，厂矿院校职工医院35家(29.4%)，部队医院6家(5.1%)。,ADR监测的成效：北京地区为例,引起ADR的药物分类,给药途径与ADR

14、发生的关系,表. ADR的主要临床表现及其严重程度,中药的不良反应 人们通常认为中药为天然药，其毒副作用发生率及其严重程度均低于西药。近年来，随着人们对药物不良反应监测力度地加强，也逐渐发现了中药的不良反应。中药的不良反应不仅来自中药本身，而且中药制剂也能产生不良反应。 FDA消息：美国食品和药物管理局（FDA）2001年6月20日宣布终止使用含马兜铃酸的13种中药产品，因其可能损害人们健康。在某些植物和药材中存在的马兜铃酸（Aristolochic Acid）有肾毒性并是一种强致癌物。这种化学物质可引起严重肾损害并且一些严重肾损害事件与使用含马兜铃酸的产品有关。另外，患者肾癌危险的增加与使用

15、含马兜铃酸的产品有关联 。,一、药品不良反应的监测方法,病例报告和病例系列 自愿呈报系统 安全趋势分析 病例对照研究 队列研究 Meta分析法,病例报告和病例系列,我国药品不良反应监测现状: 截止到目前病例报告累计数量已逾120万份！,自愿呈报系统(Spontaneous reporting system),由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。 优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象。,安全趋势分析,病例对照研究,通过调查一组发生了某种药物不良事件的人群（病例）和一组未发生该药

16、物不良事件的人群（对照），了解过去有无使用过（或暴露于）某一可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。,队列研究,将人群按是否使用某药物分为暴露组与非暴露 组，然后对两组人群都同样地追踪随访一定时 期，观察在这一时期内两药物不良事件的发生 率，从而验证因果关系的假设。 常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。 回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。 前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料 。 队列研究不能发现罕见的不良反应。,Meta分析法,Meta分析，又称“荟萃分析”，“元分析”、“综合分析”，也有人翻译为“分析的分析”、“资料的再分析”等。Meta分析可简单归纳为定量的系统评价。 Meta分析是汇总多个研究的结果并分析评价其合并效应量的一系列过程，包括提出研究问题、制定纳入和排除标准、检索相关研究、汇总基本信息、综合分析并报告结果等。Meta分析可以用于分析危险因素较弱，但为公众所关心的重