口服降糖药物—课件.ppt

1、糖尿病口服降糖药,口服降血糖药分类,双胍类 磺脲类 - 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂 二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）,不同降糖药的主要作用部位,Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Inves

2、t Med. 1995;18:247254.,DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮类.,双胍类(Biguanides),苯乙双胍 (降糖灵) 我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒 二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类， 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍应警惕,二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 美迪康 迪化糖锭 格华止),抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出 加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取 减少肠道葡萄糖吸收；改善血脂代谢 不刺激胰岛素分泌；单独应用不引起低血糖 增强机体对胰岛素的敏感性；抑制细胞表面浆细胞抗原-1的表达，降低PAI-1,二甲双

3、胍适应症,2型糖尿病肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜 磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用此药 1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量 12岁以上青少年糖尿病,二甲双胍治疗效果,减轻空腹及餐后高血糖 降低HbA1c(12)，与磺脲类效果相近 降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯 稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高 HDL胆固醇 不增加体重，可伴体重轻度降低，可能 与其轻微降低食欲作用有关,二甲双胍用药方法,开始时用小剂量，每次250mg 日服23次，餐中或餐后服 按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为限 老年人酌情减量,二甲双胍副作用,最

4、常见的为消化道反应，剂量依赖 腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食 最重要的为乳酸性酸中毒,二甲双胍禁忌症,对此药呈过敏反应 肾功能减退 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向 妊娠,磺脲类分类,第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、迪沙) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 第三代磺脲类 格列美脲（亚莫利、万苏平）,磺脲类降血糖作用机理,主要刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素 与B细胞膜上的SU受体特异性

5、结合，使KATP通道关闭，膜电位改变，Ca2+通道开启，胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 胰外效应 肝脏胰岛素抵抗减轻 外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻 降低HbA1c12%,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),最便宜，降糖作用最强，作用时间最长 从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整 2.5mg/片，最大15mg/日，分早晚二次服 对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖,格列齐特(Gliclazide,达美康),为中效磺脲类，起效快 一般早晚餐前各服一次 含有氮杂环，降低血小板聚集作用较明显，抑制氧化应激, 可延缓视网膜病变的发展 普通片80mg，缓释片30mg, 极限量4片,格列吡

6、嗪（Glipizide,美吡哒、迪沙),为SU中短效、速释制剂；高峰在餐后1.5小时，吸收迅速、完全 极限量每日30mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用,格列吡嗪控释片 (Glipizide XL,瑞易宁),为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂 可使全天血药浓度维持在一个较稳 定的水平，治疗窗较小 每餐后可有血胰岛素峰值出现 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优 不能掰开服用,瑞易宁(格列吡嗪控释片) 5mg/片 每日1-4片顿服,格列吡嗪,胃液可使此处膨胀，逐渐向上推动，药物完全推光为24小时，不可咬碎，壳子随粪便排出体外。,属短效磺脲类；迅速吸收, 吸收完全 口服后23小时出现

7、血药峰值 主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出 少量(约5)由肾脏排泄 对肾功能较差者可应用 常用量每日30180mg，分23次服用,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),第三代磺脲类 （ Glimepiride, 格列美脲）,与细胞的65Kda蛋白结合，具有结合快,解离快的优点，降糖作用快速、高效、持久 有较强的胰岛外作用，可增加外周组织对INS的敏感性，改善IR和高胰岛素血症 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 每日1mg-8mg,磺脲类副反应及处理,磺脲类主要副反应为低血糖，诱发因素如下： 进餐延迟 体力活动加剧，尤其二者兼有 药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖 皮疹，白细胞降低，

8、甚至再障 年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)，可发生严重低血糖，甚至死亡 肝功异常,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜唐苹） 伏格列波糖（倍欣）：抑制双糖水解酶(a一葡萄糖苷酶)作用強，是拜唐苹的190270倍，而对a淀粉酶抑制作用为拜唐苹的13000，0.2mg/片, 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后血糖 不兴奋胰岛素分泌,阿卡波糖作用机理,消化/吸收,用阿卡波糖,不用阿卡波糖,阿卡波糖 延缓碳水化合物的吸收,十 二 指 肠,空 肠,回 肠,阿卡波糖适应症,用于2型糖尿病治疗 可单独应用 也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果(UK

9、PDS证明) 对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加 在就餐时，先服药随即进餐，嚼服，过早或过迟服药降低效果 开始时每日23次，每次25mg以后逐步、 缓慢加量，最多至每日100mgTid 老年人用量酌减,阿卡波糖治疗效果,可显著降低餐后高血糖 空腹血糖亦可有轻度降低 HbA1c降低约0.51 不增高血清胰岛素，反而使其稍降低 不增加体重，少数病人体重可下降 单独应用一般不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效,阿卡波糖副作用,主要副

10、作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻 经数周后，小肠中、下段糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失,阿卡波糖禁忌症,对此药呈过敏反应 肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等； 肾功能减退，血清肌酐2.0mg/dl 肝硬化 疝气患者 糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒 妊娠、哺乳 合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱糖苷酶抑制剂的效果,胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮）,激活PPARr(过氧化物酶体增殖体激活受体)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢基因

11、的转录，增加胰岛素敏感性 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝中糖异生作用 促进外周组织对胰岛素引起的CLUT4介导的葡 萄糖摄取,吡格列酮: 15-30mg/d 罗格列酮：4-8mg/d,格列酮副作用及禁忌症,常见副作用为水肿，肝损，增重 骨折 ？心梗（meta-罗格列酮） ？膀胱癌（吡格列酮）,与胰岛细胞膜处依赖ATP的钾离子通道上的36 Kd蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞去极化,钙通道开放，钙离子内流，促使胰岛素分泌,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,瑞格列奈：苯甲酸衍生物，0.5mg, 1mg, 2mg 此药特点为能快速使胰岛素释放，主要是第一时相，有利于控制餐后高

12、血糖，便于病人就餐时服用 92经粪便排出，无肾毒性 那格列奈：苯丙氨酸衍生物，120mg/片,1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年 Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应 而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素 1970-1980年代 相继发现了胰高糖素样肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP),Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-5

13、73; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.,肠促胰素的发现与历史,GLP-1在人体中的效用: 调节血糖的作用机制,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from La

14、rsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,增加 细胞反应, 细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,促进饱胀感 降低食欲,降低 细胞负荷,细胞: 减少餐后胰高血糖素分泌,肝脏: 胰高血糖素水平下降 减少肝糖输出,胃:延缓胃排空,DPP-4抑制剂,阻断GLP - 1和GLP快速降解为断

15、裂的肽类, GLP - 1和GLP完整的分子结构保持的时间得以延长,升高了内源性肠促胰岛素水平,充分发挥其在血糖调节中的有益作用,目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物利那鲁肽(Liraglutide) 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂 艾塞那肽(exendin-4) 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂西格列汀 (捷诺维) 100mg/片 sitagliptin ( Januvia ) 维格列汀（佳维乐） 沙格列汀（安立泽）,Drucker DJ, et al.

16、Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,副反应,过敏（荨麻疹/血管神经性水肿） ？胰腺炎,其他,胆酸螯合剂 多巴胺-2受体激动剂 胰淀素类似物 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,口服降血糖药分类,磺脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂 二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）,胰岛素治疗,胰岛素应用是近代医学史上的成功范例,在1920s前, 糖尿病没有治疗的办法,1922 Banting 61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,1,15,10,5,10,15,20,Asn,30,Gly,Arg,Arg,5,10,1

17、5,19,25,1,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B链的C端加了两个精氨酸 因此称为“甘精胰岛素”,1,胰岛素给药途径,静脉 经皮 皮下注射 皮下泵入 高压胰岛素流瞬时注射 离子电渗法 低频超声 肺吸入 口腔/鼻腔粘膜吸收 口服,胰岛素在糖尿病治疗中的角色,“我们既没有尽早的开始胰岛素的治疗，同时也没有做到足量、足疗程。” - Robert Turner MA, MD, FRCP 英国牛津大学, UK UKPDS试验主策划人,Leahy,JL. Curr Opin Endo Diab 2003;10:99-103.,(1938-1999),使用最大剂量联合口服药物治疗 (oral-oral

18、, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，则加用胰岛素治疗 HbA1c 8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗 HbA1c 8.0% 并有高血糖症状, 应开始胰岛素治疗; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖过渡波动, 则无论HbA1c 多少均应开始胰岛素治疗 (grade A) HbA1c 10%则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性; 胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止 (grade A),ACE/AACE Diabetes Road Maps,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practic

19、e. 13(3) 260. 2007.,目前糖尿病病人中究竟有多少要使用胰岛素?(1）,1型糖尿病:全部使用胰岛素 妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素 继发性糖尿病需要用胰岛素 难以分型的消瘦糖尿病病人（胰岛素应为一线药物-亚太地区2型糖尿病政策组） 2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况,2型糖尿病使用胰岛素的适应症 急性代谢紊乱 急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激 经OHA治疗,代谢不能控制正常者(Taskinen:FBS7.8mmolL或HbA1C8%时) 长期BG过高者: FBS 250mg/dl以上 有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症 消瘦2型

20、病人伴有并发症（可先用胰岛素） 伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等 有严重的肝肾功能不全者 OHA继发性失效,T2DM胰岛素治疗方案,常规治疗（每日1-2次预混） 单独应用 强化治疗（每日3-5次） 联合应用（联合口服药物） 胰岛素泵治疗 短期应用（初始、应激） 长期应用（口服药失效）,胰岛素治疗方案的选择 笔式注射,每日一次：长效/中效/预混口服药 每日两次：中效/预混口服药 每日三次：预混/两次短效（超短效）+一次预混 每日四次：三次短效（超短效）+一次中效 三次短效（超短效）+长效胰岛素,静脉给药胰岛素治疗,一.酮症时： * 持续静脉滴注RI,每小时每公斤体重0.1单位 血糖下降到250mg/dl时,应输注葡萄糖+RI：糖与RI的比例