传染病学3、4肝炎.ppt

1、1,病毒性肝炎VIRAL HEPATITIS,重庆医科大学第二临床学院重庆医科大学附属第二医院感染病学教研室 任红教授,2,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种嗜肝病毒引起 以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病 主要通过口或体液而传播 主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常 部分病例：黄疸，无症状感染常见 甲肝和戊肝主要表现为急性肝炎 乙、丙、丁肝：慢性肝炎肝硬化重肝/细胞癌,3,病毒性肝炎研究历史,G?,4,HAV病毒,微小RNA病毒 全球只有一个血清型 一般只导致急性和无症状感染，而无慢性感染 其抗体具终身免疫力,5,HEPATITIS A VIRUS,HAV扫描

2、电镜图,6,1965年, Dr. Blumberg 发现了所谓 “Australian Antigen”. 即“澳抗”，这就是后来的乙肝病毒表面抗原,Hepatitis B: A Brief History:,7,电子显微镜下的乙肝病毒颗粒,Hepatitis B virus,8,Dane颗粒 柱状颗粒 小球形颗粒Dane filament/tubular sphere,乙肝病毒颗粒模式图：,9,HBV基因结构图,Gene Protein pre-S1 pre-S1 pre-S2 pre-S2 S HBsAg pre-C/C HBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg,HBsAg

3、,pre-S2,pre-S1,10,病原学：HBV基因组的突变,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶 HBV DNA序列易发生突变 S区突变：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性乙肝 P区突变：HBV复制停止 X区突变：HBxAg合成障碍 前C区突变：HBeAg阴性抗-HBe阳性乙肝,11,HBV生活周期图,HBsAg envelope,Partial double-strand DNA,A(n),Infectious HBV particle,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,DNA polymerase,reverse transcriptase,Enveloped pregenom

4、e mRNA,Infectious HBV particle,12,HCV病毒：,13,HCV模拟结构图,14,HCV 基因结构图,15,Quasispecies: closely related but nevertheless heterogeneous genomes,HCV基因的异质性：准种的概念,16,HBsAg,RNA,d antigen,HDV (Delta) 病毒：,17,HEV病毒：,18,甲肝感染的全球分布情况,Epidemiology,19,各种体液中HAV的浓度,Source:Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22 J I

5、nfect Dis 1989;160:887-890,Feces,Serum,Saliva,Urine,100,102,104,106,108,1010,Body Fluids,Infectious Doses per mL,20,Endemicity,Disease Rate,Peak Age of Infection,Transmission Patterns,Early childhood,Late childhood/ young adults,Young adults,High,Moderate,Low,Very low,Low to high,High,Low,Very low,A

6、dults,Person to person;,outbreaks uncommon,Person to person;,food and waterborne,outbreaks,Person to person;,food and waterborne,outbreaks,HAV的传播方式,21,密切生活接触(e.g., household contact, sex contact, child day-care centers) 受污染的食物或水源(e.g., infected food handlers) 血液暴露 (少见)(e.g., injection drug use, rare

7、ly by transfusion),HAV 传播方式,22,RISK FACTORS ASSOCIATED WITH REPORTED HEPATITIS A (1990-2000, UNITED STATES),Source: NNDSS/VHSP,23,HBsAg Prevalence,8% - High,2-7% - Intermediate,2% - Low,Epidemiology,慢性HBV感染的全球分布,24,HBsAg+ 9.09 %,HBV related cost: 100 billion RMB,HBsAg+( adult ) 1.3 billion7.18% =0.0

8、9334 billion,Chronic HB: 20 million,HBV related death: 300000/year,中国慢性HBV感染现状,25,26,27,28,慢性HBV感染的自然史,痊愈,稳定,失代偿肝硬化,慢性携带者,死亡,死亡,HBV的传染途径 (1),各种体液中HBV颗粒的浓度 High: Blood, serum, wound exudates Medium: saliva, semen, and vaginal secretions Low/not detectable: urine, feces, sweat, tears, breastmilk 围产期 经

9、胎盘传播, 少见 (2-5%) 性传播 缺乏保护措施的性活动,HBV的传染途径 (2),经皮传播 共用吸毒针头, 针刺伤,穿耳洞，纹身，医疗器械消毒不严等 密切生活接触 ,HBV的传染途径 (3),超过的急性感染没有相关危险因子 不会通过喷嚏咳嗽共用餐具等传播.,Risk of Developing Chronic Hepatitis B by Age at Infection,33,有症状的急性感染,慢性感染,Age at Infection,Chronic Infection (%),Symptomatic Infection (%),Birth,1-6 months,7-12 month

10、s,1-4 years,Older Children and Adults,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,HBV感染年龄与临床结局间的关系,34,HCV感染的全球分布,Epidemiology,35,1a, 1b 2a, 2b, 3a,1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a,4,5a,1b,1b, 6,1b, 3a,1b, 3a,3b,4,Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 2019;1:493-514.,HCV基因型的分布,1a, 1b, 2b, 3a,2a,最近研究发现：我国HCV流行基因型主要为1，2，3和6型，没

11、有发现4和5型。大陆地区最常见的为1b和2a，流行率为73.1%和18.5%，其次为3a，6a，3b，6n和1a。3型和6型的地理分布越来越广。,36,丙型肝炎的自然史:,输血后丙型肝炎的控制情况,All volunteer donors,HBsAg,Donor Screening for HIV Risk Factors,Anti-HIV,ALT/Anti-HBc,Anti-HCV,Improved HCV Tests,Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 2019,38,HDV Prevalence,High,Inter

12、mediate,Low,Very Low,No Data,Taiwan,Pacific Islands,Epidemiology,HDV感染的全球分布,39,Epidemiology,HEV感染的全球分布,Outbreaks or Confirmed Infection in 25% of Sporadic Non-ABC Hepatitis,40,大多数爆发流行与被粪便污染的水源有关 人与人之间很少传播 发达国家的病例往往与跨国旅行有关,Epidemiology,HEV感染的流行病学特征,41,Source of,virus,feces,blood/,blood-derived,body f

13、luids,blood/,blood-derived,body fluids,blood/,blood-derived,body fluids,feces,Route of,transmission,fecal-oral,percutaneous,permucosal,percutaneous,permucosal,percutaneous,permucosal,fecal-oral,Chronic,infection,no,yes,yes,yes,no,Prevention,pre/post-,exposure,immunization,pre/post-,exposure,immuniza

14、tion,blood donor,screening;,risk behavior,modification,pre/post-,exposure,immunization;,risk behavior,modification,ensure safe,drinking,water,Epidemiology,病毒性肝炎小结,Type of Hepatitis,A B C D E,42,临床表现：急性甲肝,黄疸前期: 起病急;发热乏力象感冒;消化症状更突出;纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹泻、尿色加深; 本期持续121日，平均57日,黄疸期: 热退黄疸现，症状有所减，肝大有压痛 持续2

15、6周 恢复期:黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回缩,肝功能恢复正常 持续2周至4个月;总病程约24个月,43,HEPATITIS B - Overview,Serious: Causes death from liver disease in up to 25% of those infected at birth. Cancer related: Liver cancer especially prevalent in areas of world where hepatitis B is common.,44,45,慢性HBV感染临床分类-慢性乙型肝炎,（ 1 ） H B e A g 阳性

16、慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 （2）HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg 阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,46,慢性HBV感染临床分类-乙型肝炎肝硬化,（1）代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级。影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 （2）失代偿

17、期肝硬化：一般属Child-PughB、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。,47,慢性HBV感染临床分类-携带者,（1）慢性HBV携带者：多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。 （2）非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数（HAI）4或根据其

18、他的半定量计分系统判定病变轻微。,48,慢性HBV感染临床分类-隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙肝临床表现。 除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,49,临床表现：慢性乙肝,轻度：病情较轻，症状不明显,生化指标仅1-2项轻度异常 中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间 重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大,无门脉高压,白蛋白32g/L、胆红素85.5m

19、ol/L、PTA40%-60%(三项之一),50,婴幼儿期HBV感染的自然史,4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。,51,52,53,54,临床表现：各型肝炎特点,乙肝/丙肝起病缓，常无发热 丙肝黄疸发生率及ALT升高程度较乙肝为低，但慢性化达70- 80,常见肝外表现 甲肝/戊肝发热常见 戊肝淤胆症状及病情较甲肝重，尤其是妊娠后期 戊肝部分病例可转变为慢性肝炎？ 丁肝 协同感染: 少见，与HBV同时感染，病情轻，5%转为慢性 重叠感染：在HBV感染基础上感染HDV，病情重, 70转为慢性,55,黄疸 JAUNDICE,Manifestation of hepa

20、titis,肝炎的体征:,56,肝掌,Redness of hands,control,Manifestation of hepatitis,57,蜘蛛痣 spider angioma,58,慢性肝炎的实验室检查指标:,Feature mild moderate severe ALTand/or AST(IU/L) 3 3 3 BIL(umol/L) 2 25 5 ALB(g/L) 35 3532 32 A/G 1.4 1.41.0 1.0 -EP(%) 21 2126 26 PTA(%) 70 7060 6040 CHE (U/L) 5400 54005400 4500,Manifestat

21、ion of hepatitis,59,临床表现：重型肝炎,PTA40%、胆红素171mol/L 急重肝(暴发性肝炎):急黄肝起病，于发病10日内发生明显肝性脑病(II度) 黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明显出血倾向，一般无腹水 亚重肝：急黄肝起病，于发病11日-8周陷入肝衰竭 慢重肝：拟似亚急重肝，在慢肝或活动性肝硬化基础上恶化而成,60,临床表现：重型肝炎,国外: PTA40%、胆红素171mol/L, 肝性脑病度 急性肝衰竭（AHF）：起病后4周内出现的肝衰竭 亚急性肝衰竭（SHF）:起病后4周于6个月发生的肝衰竭,61,临床表现：淤胆型肝炎（毛细胆管炎型肝炎）,较长期（24个月）肝内

22、梗阻性黄疸 皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大、ALP及GGT,62,肝硬化:腹水及门脉高压,Manifestation of hepatitis,63,实验室检查分析:,THE LAB,64,实验室检查：肝功能检查,ALT(GPT)存在于细胞浆 升高2倍有诊断价值 酶胆分离：重肝黄疸迅速加深而ALT反而下降 机理：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭 AST(GOT)存在于细胞器(线粒体),特异性较ALT为低,65,实验室检查：凝血酶原时间（PT）,凝血酶原主要由肝合成 肝损害程度判断最特异的指标 凝血酶原活动度(PTA) 40提示重肝或肝衰竭 PTA如何计算?,66,实验室检查：白球（AG）比值,肝

23、脏合成白蛋白功能下降致其浓度下降 肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低 后者刺激免疫系统产生大量Ig而导致球蛋白 结果：白球（AG）比值下降，甚至倒置 蛋白电泳可印证AG比值，灵敏反映球蛋白百分比 有助于慢性肝炎和肝硬化诊断 重肝发病2周内白蛋白低常不明显，为什么？,67,病毒学指标检测-PCR,1 IU/mL5.6 copies/mL,68,原发性肝癌与 HBV-DNA 载量,Chen CJ et al JAMA 2019;295:,69,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Week,Response,Clinical illness,ALT,IgM,IgG,

24、HAV in stool,Infection,Viremia,HAV感染过程中临床指标的变化,70,Symptoms,HBeAg,anti-HBe,Total anti-HBc,IgM anti-HBc,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,急性HBV感染过程中临床指标的变化,weeks after exposure,Titer,71,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute (6 months),HBeAg,Chronic (Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,2

25、8,32,36,52,Years,慢性HBV感染过程中临床指标的变化,weeks after exposure,Titer,Symptoms +/-,Time after xposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,急性HCV感染过程中临床指标的变化,Symptoms +/-,Time after xposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,慢性HCV感染过程中临床指标的变化,

26、74,Titer,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV - HDV 同时感染: Typical Serologic Course,Time after Exposure,75,Titer,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV - HDV 重叠感染,Typical Serologic Course,Time after Exposure,76,Titer,Symptoms,ALT,Ig

27、G anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Weeks after Exposure,急性HEV感染过程中临床指标的变化,77,影像学资料: 超声成像,78,with no contrast enhancement,with arterial phase contrast enhancement,with venous phase contrast enhancement,影像学资料: CT,79,慢性病毒性肝炎,肝活检与病理学资料,80,81,肝活检与病理学资料,82,病毒性肝炎治疗: 概述,尚

28、缺乏特效治疗 以适当休息、合理营养为主、药物疗法为辅 避免饮酒及使用对肝脏有害的药物 用药宜简不宜繁,83,慢性乙型肝炎治疗的总体目标,最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,84,HBV Replication,Time,Detection Level (60 Iu/mL),APASL guideline 2019.,Short-term treatment goalinitial response HBV DNA suppression HBeAg seroconversion ALT

29、normalization,Long-term treatment goaldurable response Prevent hepatic decompensation Reduce or prevent progression to cirrhosis and/or HCC Prolong survival,慢性乙肝的治疗目标,85,IFN 25:4047; Liaw et al. N Eng J Med 2019; 351:15211531,Wild-type (n = 221),Time after randomisation (months),0,5,10,15,20,25,0,6,

30、12,18,24,30,36,Percentage of patients with disease progression,Placebo (n = 215),5%,21%,M204I/V mutations (n = 209, 49%),13%,89,抗病毒治疗的疗效影响因素,病程短者优于病程长者 肝炎活动（ALT异常）优于肝炎静息者 HBV DNA低水平优于高水平者 女性优于男性 成年期感染优于幼儿期感染 无肝硬化者优于已有肝硬化者 抗-HBe阳性慢肝疗效差，宜加大剂量 主张联合疗法（IFN+日达仙、IFN+单磷酸阿糖腺苷、IFN+拉米夫定）,90,PEG-IFN 5 MIU subcu

31、taneously RIBAVIRIN 1000 or 1200 mg/day,888治疗原则的患者，即坚持80%以上佩乐能推荐剂量、80%以上RBV的初始剂量及80%以上的推荐疗程，PPV和NPV分别为80%和100%。,中国大陆丙肝患者，和干扰素高应答相关的IL-28B基因型主要是rs12979860CC亚型，占85。提示PEG-干扰素联合利巴韦林可获得很高SVR。,91,（RGT原则）,92,抗病毒治疗是基础 治疗首选强效、快速药物,重型乙型肝炎治疗,93,重型肝炎治疗:（一般支持疗法）,早期治疗是提高存活率的关键 新鲜冰冻血浆（FFP）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纤维连接蛋白） 保证

32、营养供给：1 500-2 000大卡/日, 中长链脂肪乳剂静滴? 纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及碱中毒等,94,重型肝炎治疗: （常用疗法）,门冬氨酸钾镁 促进肝细胞代谢，改善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡 还原型谷胱甘肽（泰特、古拉定） 活性基团SH键可参与解毒和抗氧化反应,前列腺素E1（PGE1） 提高肝细胞内cAMP水平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏 抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF 通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻遏，促进肝细胞再生 拮抗血栓素，扩张小血管，改善肝、肾循环,95,重型肝炎治疗: （常用疗法）,人胎肝细胞（FLC）悬液 肝细胞生长因子(HGF)和肝细胞生长刺激物质（HSS） 通过刺激DNA合成