硝酸酯类药物规范化应用.ppt

1、硝酸酯药物的规范化应用,报 告 提 纲,硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势 临床使用应注意的问题,硝酸酯类药物的药理学特性简介,硝酸酯：剂量依赖性的舒血管效应,静脉 (容量血管),动脉 (传导血管),小动脉 (阻力血管),基线,Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,Nitrate dose,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张 BP ,Cardiovascular Pharmacoth

2、erapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,硝酸酯的有益临床作用,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供 改善中心动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：

3、消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用,ISDN和5-ISMN的药代动力学区别,ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 IV, SL, oral, SR, ointment, spray# oral, SR # 美国只有口服剂舌下含服剂型,Cardiovascular Pha

4、rmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,常见硝酸酯类药物的药理学特性,药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min 口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h,Cardiovascul

5、ar Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以静脉治疗 起始剂量：5-10g /min(非吸附性输液器)； 25g /min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次）最大剂量： 直至症

6、状减轻或MBP下降达10%（血压正常）或30%（高血压），但SBP不应低于90mmHg，或者下降幅度不超过30mmHg,AHA/ACC Guidelines,5min,5min,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸

7、酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） - SBP100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C),AHA/ACC Guidelines,硝酸酯治疗可否改善心梗预后,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,支持 1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%. GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低,不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计学意义 但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周,77000例,Although nitrates do not appear to dramati

8、cally improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of thera

9、py for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D Cardiovascular Drug Therapy,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007,ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会,AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁

10、忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C),AHA/ACC Guidelines,硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类

11、的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,-受体阻滞剂可以抵消,,-受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,硝酸酯类可以中和,两者相互取长补短，相得益彰,,The goals of pharmacological treatment of stable angina pectoris are to improve quality of life

12、by reducing the severity and/or frequency of symptoms and to improve the prognosis of the patient. When selecting evidence-based strategies for pharmacological prevention of cardiac complications and death, one should consider the often benign prognosis of the patient with stable angina pectoris. -

13、ESC Guidelines on the management of stable angina pectoris, 2006,稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006),降低症状和缺血的药物 - 短效/长效硝酸酯类 (IB) - - 受体拮抗剂 (IA) - 钙通道阻滞剂 (IC) - 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂 (IIa) 改善预后的药物 - 阿司匹林(IA)、 - 他汀类(IA)、 - ACEI(IA)、 - 口服-受体阻滞剂(IA),改善预后的药物治疗建议 I类 阿司匹林、他汀类、ACEI、Beta-blocker IIa类 ACEI、氯吡格雷、强化他汀治疗 IIIb类 贝特类、烟酸类

14、 减轻症状、改善缺血的药物治疗建议 I类 硝酸酯类、 beta-blocker 、CCB IIa类 长效CCB + 长效硝酸酯 IIIb类 代谢类药物,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007),使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B) 使用受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给 药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A) 当不能耐受受体阻滞剂或受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗

15、剂或长效硝酸酯(I-B) 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B),当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合受体阻 滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯类，应注意避免耐药性产生 (IIa-C),慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007),无症状性心肌缺血（SI）的临床意义,缺少胸痛不能排除缺血性心脏病 无症状缺血可以由生理或心理压力诱导，也可以无任何明显激发因素 无症状性缺血的临床意义与症状性缺血相似 Framingham 研究显示约一半的心梗患者为无症状或未被患者所识别 常见于老年、糖尿病、女性和/

16、或既往有心衰 无症状性MI住院期死亡率比有症状者高2.2倍 高度警惕无法解释的呼吸困难,冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血,欧洲心脏调查 European Heart Journal 2006 5619例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛 无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有SI 经过治疗的心绞痛病人：大约1/3或1/4有SI,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,SI,无SI,无心血管死亡生存概率,至Holter,P=0.002,SI 患者心血管死亡率增加,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC

17、/中华心血管分会2007),对无症状冠心病患者使用无创方法进行诊断与危险 分层的建议同慢性稳定性心绞痛 对确定的无症状冠心病患者应使用药物治疗预防心 肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议 同慢性稳定性心绞痛 对慢性稳定性心绞痛患者血管重建改善预后的建议 也可适用于无症状冠心病患者，但目前尚缺乏直接 证据,依姆多抗心肌缺血的治疗优势,长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释30, 60mg 片剂,依姆多：Durules 缓释技术,多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放 骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小

18、时 两个独立骨架单元的复合体,无症状心绞痛,有症状心绞痛,依姆多：更有效覆盖缺血发作,起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 低于治疗浓度时间10-12h 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛,白天发作型：清晨给药 夜间发作型：傍晚给药,无症状的,有症状的,小时,0,缺血发作次数,20,30,2,24,10,0,血浆浓度nmol/l,2000,3000,1000,白天,夜晚,(n = 12),依姆多 60 mg 长效异乐定 5

19、0mg ISMN20mg Bid,2500,1500,500,25,15,5,依姆多：更有效覆盖缺血发作,12,依姆多可掰开服用（灵活掌握剂量）,(Nyberg 1985),(n = 15),口服溶液5-ISMN 60 mg,半片依姆多2 x 30 mg od,整片依姆多60 mg od,血浆浓度nmol/l,4000,5000,6000,3000,2000,1000,0,小时时间,12,0,4,8,24,16,20,依姆多半剂量的灵活性,(Jonsson 1990),依姆多 60 mg od,0,血浆浓度 nmol/l,0,400,800,依姆多 30 mg od,1200,1600,200

20、0,2400,2,4,6,8,10,12,16,14,18,20,22,24,小时,小时,25,50,75,100,0,释放 (%),0,2,4,6,8,10,pH 1.2,pH 7.5,(Jonsson 1990),依姆多释放5-ISMN不受pH值影响,依姆多血浆浓度不受食物影响,(Nyberg 1985),小时,1000,1500,2000,2500,500,血浆浓度 (nmol/l),0,5,10,15,20,25,进食,空腹,(n = 8),0,不同年龄对依姆多药代动力学无影响,(Herron to be published),第七天,小时,250,500,750,1000,0,5-I

21、SMN (ng/ml),0,4,8,12,16,20,24,1250,65-74 岁 依姆多 120 mg od,45-64 岁 依姆多 120 mg od,65-74 岁 依姆多 60 mg od,45-64 岁 依姆多 60 mg od,25,5-ISMN/美托洛尔无药代动力学相互作用,(Schultz 1983),0,1000,2000,3000,血浆浓度 (nmol/l),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,24,小时,5-ISMN 40 mg tablets,5-ISMN 40 mg tablets+ metoprolol 100 mg,（n = 12）,依姆多和beta-阻滞

22、剂合用疗效更好,抗 心 绞 痛 和 抗 心 肌 缺 血 的 功 效,(Uusitalo 1987),时 间s,安 慰 剂+b - 阻滞 剂,依 姆 多 + b - 阻滞 剂,p 0.01p 0.001,(n = 65),*,0,100,200,300,400,500,600,疼痛开始,*,ST 段压低1 mm,*,运动结束,硝酸酯类临床应用中的常见问题 - 耐药性 - 头 痛 - 静脉制剂的合理应用 - 其他,耐 药 性,巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成,硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因,每天需有10-12h的 硝酸酯药物的无药期 “a nit

23、rate-free” - 偏心给药，如: 消心痛: 第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00 - 11:00 - 15:00 - 19:00 - 7:00 5-ISMN普通剂型（bid）: 两次给药间隔7 h 第一天 间隔 14 h 第二天 7:00 -14:00 - 7:00,如何克服硝酸酯类药物的耐药性,给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩”,a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处,采用更先进的剂型: 一天一次给药, 血药浓度达到 a nitrate-low rather than nitrate-free interval,如

24、何克服硝酸酯类药物的耐药性,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,头 痛,硝酸盐的头痛问题,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用 头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520） Physicians Desk Reference.

25、 50 ed, 1996:1323-5,静脉制剂的合理应用,静脉硝酸酯应具备的特点,起效快且迅速达到稳态，以便临床调整剂量 不易引起心动过速，以免引起心肌耗氧增加 降低不良反应发生率，不易引起低血压、头痛等 半衰期短，方便治疗方案的调整 与其他治疗药物不易发生相互作用,赵荣生. 硝酸酯类药物的剂型选择与临床应用. 临床药物治疗杂志. 2007; 5(6): 17-20.,静脉硝酸酯的临床应用,临床应用范围：,李东霞. 硝酸酯类药物的静脉作用. 国外医学-心血管疾病分册. 2002; 29(6):272-275,可用于静脉给药的硝酸酯,常用硝酸酯的药代动力学特点,清除半衰期(t1/2) 首过效应

26、 口服给药 F,NTG,ISDN,ISMN,3-5min 有 10%,1h 有 20-30%,4-5h 无 100%,赵荣生. 硝酸酯类药物的剂型选择与临床应用. 临床药物治疗杂志, 2007, 5(6):17-20.,F：生物利用度,ISMN具有优良的口服吸收和无首过效应 ，口服给药时较NTG、ISDN更具有优势,5-ISMN静脉滴注4mg/h起效慢于口服10mg,Taylor T, et al. Isosorbide 5-mononitrate pharmacokinetics in humans. Biopharmaceutics 2: 255-263,6名年龄19-24岁的健康男性单次

27、口服5-ISMN 10 mg 或 静脉滴注5-ISMN 4 mgh-1，连续2.5 h,5-ISMN静脉滴注4mg/h起效慢于口服10mg,5-ISMN静脉滴注8mg/h起效慢于口服20mg,12名年龄19-43岁的健康男性单次口服5-ISMN 20 mg或静脉滴注5-ISMN 注射剂8 mgh-1，连续2.5 h,Major RM, et al. Isosorbide 5-mononitrate kinetics. Clin Pharmacol.Ther. 1984; 35(5): 653-659,5-ISMN静脉滴注8mg/h起效慢于口服20mg,5-ISMN静脉滴注5mg/h起效慢于口服

28、20mg,陈钧, 等. 硝酸酯类药物不同途径给药后的药动学比较. 中国新药与临床杂志. 2004; 23(4): 239-242.,18名健康男性单次口服5-ISMN片剂(20 mg/片) 或 恒速静脉滴注5-ISMN 5 mgh-1，连续4 h,5-ISMN静脉给药后缓慢达稳态,Cawello, 1998.,时间（h）,血药浓度（ng/ml）,静脉滴注5-SIMN后血药浓度需24h左右达稳态，且停药后药物作用不会短时消失，使药物控制困难,静脉滴注5-ISMN 5 mg/h或10 mg/h，24小时后停药,冠心病和心衰患者连续静脉输注硝酸甘油早期即可能产生耐药,31名冠心病和心衰患者静脉滴注N

29、TG至获得理想的血液动力学，并保持PAWP #稳定至少30分钟后随机换用安慰剂(n=16)或继续静脉滴注NTG,平均PAWP#(mmHg),Elkayam U, et al. Circulation. 1987; 76(3): 577-584.,#平均肺小动脉楔 入压,连续静脉滴注NTG 12 h后扩血管作用减弱，近一半患者12 h内便产生明显的耐药,5-ISMN静脉给药缺乏合理性,5-ISMN静脉给药半衰期为5-6小时 静脉滴注起效缓慢, 达峰及达稳态时间慢于等剂量的口服制剂 若快速起效, 则需弹丸式注射给药; 难以控制的输液后效应 蓄积反应的危险, 潜在低血压危险等 连续静脉给药24小时即可能产生耐药,赵荣生. 硝酸酯类药物的剂型选择与临床应用. 临床药物治疗杂志. 2007; 5(6): 17-20.,危险大于NTG和ISDN,顾复生. 硝酸酯的临床应用及评价. 中国实用内科杂志. 2002; 22(8): 458-9.,Major RM, et al. Isosorbide 5-mononitrate kinetics. Clin Pharmacol.Ther. 1984; 35(5): 653-659,硝酸酯在慢性稳定性心绞痛中的应用,2007年中国慢性稳定性心绞痛指南 :,ISMN,仅作为