肾性骨病与活性d3的应用ppt课件.ppt

1、肾性骨病与活性维生素D3的应用,慢性肾脏病的分期,Martinez I,Saracho R,et al.NDT 1996,11 Suppl 3:22-28,CKD病程与活性维生素D的关系,肾脏病变,代谢异常,钙磷,肾脏病变的恶化,肾性骨病的发生,慢性肾病与钙磷代谢的关系,CRF时钙磷代谢的变化,高血磷 CRF时GFR降低，导致肾小球对磷的滤过排出减少 磷的摄入不变 低血钙 高血磷时，磷以磷酸钙的形式从肠道排出，使肠道排出钙增加，导致血钙下降 1，25-(OH) 2D3生成减少（肠道吸收钙减少） 骨对PTH抵抗（骨钙释出减少，血钙下降） 钙和VitD摄入不足,高血磷、低血钙对CRF患者的危害,高

2、血磷,刺激,甲状旁腺激素分泌,甲状旁腺细胞增生,SHPT （甲旁亢）,骨破坏，肾性骨病 贫血 神经系统损害 严重皮肤搔痒 心血管损害,低血钙,肾性骨病（肾性骨营养不良）（Renal Osteodystrophy ROD),指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病，是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。 ROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型骨病。 当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD 。当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD。,肾脏病变 GFR 1羟化酶活性 肾小管排PO43- 1，25（OH）2D3 血PO43- 肠道钙吸收 血Ca 骨矿化不良 PTH 骨软

3、化病 继发性甲旁亢 动员骨Ca入血 肾性骨营养不良,维生素D代谢异常,磷酸盐代谢异常,肾性骨病的发病机理,高转换骨病 甲旁亢所致的纤维囊性骨炎 低转换骨病 骨软化和非动力性骨病 混合性骨病 纤维囊性骨炎+骨软化 2-M淀粉变 淀粉样物质沉积所致,肾性骨病,肾性骨病的临床表现,软骨病骨疼痛，肌无力 纤维性骨炎自发性骨痛，PTH持续升高 皮肤搔痒皮内钙沉积，尿毒症毒素 迁徙性钙化钙磷乘积70,肾性骨病的实验室指标,血钙：在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低转化骨病中则正常或正常偏高。 血磷：晚期肾衰患者升高（GFR降至25ml/min）。 血PTH：升高，全段PTH（iPTH）分泌后分解成氨

4、基（N）端和羧基（C）端片段，测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大。 血碱性磷酸酶（AKP）： 总AKP：主要反映骨骼与肝脏AKP的活性，在高转化和混合性骨病中明显升高，低转化骨病患者多正常，但易受肝功能影响。 骨特异性AKP:由成骨细胞分泌，在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用，对诊断各型骨病具有很高的价值。 血清骨钙素：反应成骨细胞活性 血1, 25-(OH)2D3：肾衰时浓度下降,肾性骨病的诊断,病理基础：CKD、CRF 临床症状：慢性肾衰患者合并骨痛等 血液检查：低钙、高磷、iPTH、AKP X-线检查，SHPT可做甲状旁腺影像学检查 骨活检,肾性骨病的治疗原则,降低血磷,1、

5、限制磷的摄入 每日摄入量控制于800-1000mg 2、使用磷结合剂：主要用于饮食限磷仍不能控制者 含钙的磷结合剂，如碳酸钙，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg。） 有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸镧等。 如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷（7mg/dl）,可短期（34周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。 3、充分透析，改善血液净化方式 增加透析对磷的清除，有助于控制透析间期的血磷水平。

6、,纠正低血钙，防止高血钙,低血钙 补充含钙制剂 VitD3 相对高的含钙透析液 高血钙 当血钙10.2mg/dl（2.62mmol/L）时需治疗 减少钙盐摄入 减少与停用含钙制剂 减少与停用活性VitD制剂 使用低钙透析液（1.25mmol/L）,甲状旁腺切除,是治疗重度甲旁亢伴结节性增生的有效手段 药物性切除 甲状旁腺组织局部注射:溉纯(calcijeet)或无水酒精 手术切除 经药物冲击治疗仍不能控制的严重病例 甲状旁腺增生过大或结节形成 药物治疗过程中出现顽固高血钙、转移性钙化,活性维生素D的生物学作用,经典作用 调节钙磷代谢 调节PTH激素分泌 骨代谢平衡,非经典作用 免疫调节 细胞增

7、生与分化 抗肾脏纤维化 造血系统 心血管系统 ,活性VitD3还是细胞循环调节剂,影响细胞的增殖,分化和凋亡.通过VDR作用,临床除了治疗肾性骨病外,治疗炎症,皮肤病,骨质疏松,癌症,和免疫性疾病.,直接作用 降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌； 增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常。 间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌。 骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛。,1,25-(OH)2 D3的合理应用,SHPT应早期监测，早期治疗，当GFR 60ml/m

8、in 时应开始ROD的评价。 CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。 以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应。,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围 （3期70pg/ml，4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 1,25-(OH)2 D3治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg/dl（4.52 mmol/L）,1,25-(OH)2 D3的适应症,PTH、钙磷纠正的目标范围,血钙应以矫正钙浓度为标准，矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl) CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接

9、近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： Ca P55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),PTH、钙磷纠正的监测,治疗初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加； 反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。,1,25-(OH)2 D3治疗常见副作用与对策,副作用 高钙血症及转移性钙化。 iPTH过度抑制，可能导致ABD发生增多。,1,25-(OH)2 D3治疗常见副作用与对策,对策：严密监测血Ca、P、iPTH 若有血磷升高，首先积极降磷 如血钙10.2mg/ml， 应减少或停用含钙的磷结合剂 严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2

10、D3 透析患者，可使用低钙透析液（1.25mmol/L） 建议于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药 严密监测iPTH水平，各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内 活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合理的剂量维持（以晚间810PM服用为好） 5期CKD患者PTH不宜抑制过低，应维持在150300pg/ml为宜。,活性维生素D的来源,罗盖全 化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3 （罗盖全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1 ,(OH) D3,普通VitD3,25-

11、(OH)D3,罗盖全 药代动力学特性,口服后很快被吸收, 26小时达血药浓度峰值, 7小时后尿钙水平增高 910小时 24,25(OH)2D3 等 经肝肾双线排泄 80%从肝、胆汁及肠道中排出 20%从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,罗盖全药代动力学特性,6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 -(OH) D3后药代动力学比较,罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po,半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度峰值，起效迅速，快速达到最低有效浓度 1,25-(OH)2D3的生物利用度为72.2%,1-(OH) D3为29.9%

12、 1-(OH) D3转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40%,h,罗盖全的使用方法（1）,小剂量持续疗法 主要适用于CKD3、4期, 轻度继发性甲旁亢患者 或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段 用法：0.25ug，每天1次，口服,小剂量持续疗法的剂量调整,若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围 如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、

13、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平,罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异,小剂量持续疗法的疗效(1),结果：常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现 交织骨（纤维化骨）形成,Laurence RI.et

14、 al.Kidney Int 1989;35:661-669,目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响 方法：16名肾性骨病患者（Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（0.25-0.5ug/日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。,小剂量持续疗法的疗效(2),罗盖全-小剂量持续疗法,结论： 显著降低甲状旁腺素 显著降低特异性骨组织表现 显著增加骨密度 无明显高钙血症出现,推荐常规剂量罗盖全作为血透病人常规用药,罗盖全的使用方法（2）,大剂量间歇疗法（冲击疗法） 主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者 也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者 用法 PTH 3

15、00-500pg/ml， 每次12ug, 每周2次，口服 PTH 500-1000pg/ml，每次24ug，每周2次，口服 PTH 1000pg/ml，每次46ug，每周2次，口服,大剂量间歇疗法的剂量调整,如果经治疗48周后，PTH水平没有明显下降，则每周剂量增加2550%。 一旦PTH降到目标范围， 剂量减少2550，并根据PTH水平，不断逐渐调整 剂量。最终选择最小的剂量间断或持续给药，维持PTH在目标范围。,大剂量间歇疗法的生物利用度,（1）严重的甲旁亢，要抑制PTH，需达到高的血峰浓度 （2）高峰后浓度迅速下降，故能避免血钙的过度升高,大剂量间歇疗法的疗效评价(1),a: p=0.0

16、47; b: p=0.005; c: p=0.002; d: p=0.001; d: p=0.0001与0月比较 骨化三醇剂量24ug/次 Biw,中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTH浓度（ng/ml）,不论静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。,-Bacchini G, et al. Nephrol 1997;77:267-72,大剂量间歇疗法的疗效评价(2),第1月,第2月,第3月,目的：对比常规剂量（0.25ug/天）与两种冲击剂量（2ug每周2次，4ug每周2次）对继发性甲旁亢的疗效,结论：罗盖全冲击疗法缓和iPTH过度分泌的疗效更显著,杜学海等，肾

17、脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234,大剂量间歇疗法的疗效评价(3),血清iPTH水平（pg/ml）,57.4%,61.2%,骨化三醇 26ug每周2次或每周3次间歇给药均能能显著降低中/重度继发性甲旁亢PTH水平,Gallieni M, et al. Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93,罗盖全冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小,Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228,大剂量间歇疗法的疗效评价(4),大剂量间歇疗法的安全性（1）,冲击治疗组 常规治疗组,Lind L et al nephron

18、1998;48:29 Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率 方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组， 冲击治疗组（3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组（0.250.5ug,qd,n=8),大剂量间歇疗法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响 方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5