药物遗传学课件

1、药物遗传学,药物遗传学 药物遗传学是药理学和遗传学相结合的边缘学科，属于生化遗传学的分支学科，它主要研究遗传因素对药物代谢和药物反应的控制作用，尤其是异常药物反应的分子基础。,药物在体内的代谢过程,吸收：从给药部位进入血液循环的过程。 分布：药物经血液循环到达靶器官产生治疗作用的过程。 生物转化：药物在肝脏通过酶催化的一系列氧化还原反应进行生物转化。 排泄：药物的代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄。,药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-） 排泄,第一节 药物代谢异常的遗传变异,一、琥珀酰胆碱敏感体质 琥珀酰胆碱是一种肌

2、肉松弛剂，广泛用于外科麻醉，不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹。,琥珀酰胆碱敏感个体的发生机理： 基因突变血中伪胆碱酯酶活性琥珀酰胆碱降解速度作用时间引起个体持续的呼吸肌麻痹。,二、异烟肼的慢灭活,对于异烟肼的灭活有两种类型： 快灭活者 ：N-乙酰基转移酶活性高，异烟肼失活后，排出快，其半衰期4580 min。 慢灭活者 ： N-乙酰基转移酶活性低，异烟肼排出慢，其半衰期2 4.5 hrs。,发病机理： N-乙酰基转移酶基因簇定位于8pter-q11 NAT2基因编码N-乙酰基转移酶，负责异烟肼等药物的灭活。 NAT2基因具多态性，其突变型基因（M1，M2和M3）产物不稳定，活性降

3、低，成为慢灭活型。,临床表现： 慢灭活者：易发生多发性神经炎（即周围神经炎）症状，如麻木针刺感，烧灼感，手足疼痛，步态不稳。 快灭活者：出现肝脏中毒症状，如：食欲差，恶心呕吐，异常乏力，皮肤或巩膜黄染，尿色深等等。,由N-乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物 除异烟肼外，还有肼苯达嗪、普鲁卡因胺、苯乙肼、氨苯砜等等。,三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD )缺乏症 G6PD缺乏平时一般没有症状，但是在吃蚕豆或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。,发病机制,G6PD ,NADPH 生成不足,GSH,如果服用氧化性药物，会导致,珠蛋白链的 -SH 基被氧化,导致 Hb 变性

4、形成珠蛋白小体（,Heinz小体附着于红细胞膜上,加之红细胞膜蛋白的-SH 基被氧化,红细胞破坏出现溶血反应,Heinz小体）,分型： 酶活性严重缺乏（150%）。此类突变型一般不溶血。,第二节 生态遗传学,生态遗传学是研究生物群体对生存环境的适应，以及对环境改变所做出反应的遗传机制。研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门学科，它是由药物遗传学发展而来。,人类对环境物质易感性的遗传变异 环境物质 遗传易感性 疾病 紫外线 白皙的皮肤 皮肤癌 药物 食物 脂肪 高胆固醇血症 动脉粥样硬化 蚕豆 G6PD缺乏 蚕豆病 麸质 麸质敏感性 腹泻病 盐 钠-钾泵缺陷 高血压,牛

5、奶 乳糖酶缺乏 乳糖不耐受性 酒精 非典型乙醇脱氢酶(ADH) 酒精中毒 味精 谷氨酸钠敏感性 中国餐馆综合征 草酸盐 高草酸尿症 肾结石 吸入物 灰尘 1-抗胰蛋白酶缺乏 肺气肿 香烟 AHH诱导性 肺癌 变态反应原 特异性反应 哮喘 感染 免疫缺陷 脊椎炎,续上表,一、乳糖不耐受性 婴儿小肠中乳糖酶活性高,有利于水解乳汁中的乳糖。多数人在断奶后,该酶活性大大降低,饮用牛奶后由于乳糖不能被水解而在结肠内被分解为乳酸和CO2等,造成腹胀、腹痛、腹泻等症状。,CH3CH2OH 乙醇,症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快-,二、酒精中毒 人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。,机理： （1）乙醇

6、脱氢酶（ADH）是二聚体，由3种亚单位、和组成。、三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由ADH1、ADH2和ADH3基因编码。 编码ADH三种同工酶的基因簇位于4q22,在不同组织和不同发育时期差异表达。ADH1编码链,主要在胎儿早期肝内有活性;ADH3编码链,在胎儿和新生儿肠和肾有活性;ADH2编码链 ,在胎儿及成人肺和肝内有活性。,ADH2具有多态性 大多数白种人ADH由11组成， 90%的黄种人ADH由22组成。 22酶活性约为11酶活性的100倍。 因而，大多数白种人饮酒后产生乙醛较慢，黄种人则蓄积乙醛速度较快，易出现酒精中毒症状。,（2）乙醛脱氢酶（ALDH） 有2种同酶： ALDH1 AL