2017年最新医学遗传学分子病

1、医学遗传学 （Medical Genetics）,分 子 病(2017年),本章主要内容 生化遗传病、分子病、酶蛋白病的基本概念 血红蛋白病的发病机制,生化遗传病: 基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或合成数量异常，引起机体功能障碍而导致的疾病。,1、分子病 2、酶蛋白病（遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等）,分子病(molecular disease) : 由于基因突变导致蛋白质分子(除酶蛋白)结构或数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。,1.血红蛋白病 (运输性蛋白病） 2.血浆蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病） 3.受体蛋白病（如家族性高胆固醇血症） 4.膜转运蛋

2、白病（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症） 5.胶原蛋白病（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等） 6.免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷病） 7.蛋白质构像病,酶蛋白病： 由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常， 从而引起代谢障碍的一类疾病。,1、氨基酸代谢（缺陷）病 2、糖代谢（缺陷）病 3、脂代谢（缺陷）病 4、核酸代谢（缺陷）病 5、内分泌代谢（缺陷）病 6、溶酶体沉积病 7、药物代谢（缺陷）病 8、维生素代谢（缺陷）病,一、血红蛋白病的概念,血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质.,血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异

3、常或珠蛋白合成数量异常所引起的疾病。,二、人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化,（一）Hb的分子结构,Hb是四聚体四个亚单位（亚基） （1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）,构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：、 、；和称为类链，由141个氨基酸组成；、和 称为类链或非链，由146个氨基酸组成。,两对四条 珠蛋白链 血红素,一对类链（141个aa） 一对类链（146个aa）,链 链,链 链,上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成6种不同类型的Hb。 正常Hb由一对相同类链和一对相同非链组成。,（二）Hb的基因表达,珠蛋白基因组成 珠蛋白基因簇和珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇16P1

4、3 珠蛋白基因簇11P15,1个 2个 (2n含4个),1个 1个 2个(G和 A) 1个(2n含2个),珠蛋白基因簇,定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800） 总长度为30kb 按53方向排列顺序为：5-2-1-3 一条16号染色体有2个基因(用A表示)，正常2n细胞有4个基因,珠蛋白基因簇,定位于11p15.5（OMIM#141900） 总长度为60kb 按53方向排列顺序为：5-G-A-3 一条11号染色体有1个基因(用A表示)，正常2n细胞有2个基因,每个珠蛋白基因=3个外显子+2个内含子,基因,基因,珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空 有规律地依次进行表达。

5、 （发育过程中类珠蛋白基因和类珠蛋白基因的表达顺序与 其排列先后顺序相一致 ，即发育早期是5端基因和、 基因表达；成人期主要为3端的2、1基因和基因表达）,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,（三）Hb的发育演化,三、珠蛋白基因的突变类型,（一）单个碱基置换（点突变）,1、错义突变： 单个核苷酸（碱基）的改变导致肽链中某个氨基酸 被另一个氨基酸取代。 、 基因中存在大量的错义突变，其中大多不 产生表型异常。 镰型细胞贫血(HbS病): 基因的6位密码子的GAG(谷氨酸)GTG(缬氨酸) 是最常见和最严重的错义突变。,2、无义突变： 某个核苷酸（碱基）被替换后导致编码氨

6、基酸的 密码子变为终止密码子，使肽链合成提前终止， 形成无功能或功能异常的肽链。 HbMckees Rocks（HbMR）： 基因的145位密码子的UAU(酪氨酸)UAA(终止密码子),3、终止密码子突变： 终止密码子的某个碱基被替换后导致其成为一个 编码氨基酸的密码子，使肽链合成延长，直到下 一个终止密码子出现才停止翻译。 HbConstant Spring（HbCS）： 基因的142位密码子的TAA(终止密码子)CAA(谷氨酰胺),（二）移码突变,基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。 Hb Wayne： 基因的138位

7、的TCC缺失一个C,（三）密码子缺失或插入,基因中缺失或者插入一个或多个密码子，导致所 编码的肽链比正常的肽链缺少或增加一个或几个 氨基酸。 Hb Catonsville： 基因的37与38位密码子之间插入一个谷氨酸密码子,（四）基因缺失,珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍， 形成不同类型的地中海贫血。,（五）融合基因（fusion gene）,两个非同源基因部分片断拼接而成的基因。 RD时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。 地中海贫血： Hb Lepore：22 (正常链融合链) Hb antiLepore：22 (正常链融合链),四、血红蛋白病的分类及形成机制,异常血红蛋白病

8、地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）,（一）异常血红蛋白病,1、定义： 是指由于珠蛋白基因突变（主要是基因结构改变） 导致珠蛋白多肽链分子结构异常形成异常血红 蛋白所致的遗传性血液病,2、常见的异常血红蛋白病,HbS病（镰状细胞贫血） HbM病（高铁血红蛋白症） 不稳定血红蛋白病 HbC病,遗传方式：AR遗传。 珠蛋白基因缺陷（突变）：第6位密码子由正常的GAG突变为 GTG（AT），使其编码的珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的 谷氨酸变成了缬氨酸。 异常Hb：HbS(6谷缬) 。 主要表现：异常HbS溶解度下降，使红细胞镰变；镰变红细胞 引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏 死，

9、产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同时镰状细胞的变形 能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易 破裂，导致溶血性贫血。,3、镰状细胞贫血(sickle cell anemia，HbS病),Sickle cell disease (HbS),Herrick,Beta chain 6GluVal,HbA,HbS,（二）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）,1、定义 地中海贫血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷 (包括缺失或突变)导致某种珠蛋白链合成速率降低 (合成数量减少），造成链(珠蛋白)与非链(珠 蛋白)的数量不平衡，从而引起的溶血性贫血。,2、地中海贫血的类型,地中海

10、贫血 地中海贫血,3、 地中海贫血(地贫), 地中海贫血的定义 由于16P13上的珠蛋白基因缺陷（突变或缺失） 导致珠蛋白链的合成部分或全部缺失。, 基因的单倍型类型 A ：1条16P13上两个均正常正常单倍型 地贫1(0 )：1条16P13上两个基因丧失功能异常单倍型 地贫2(+ )：1条16P13上一个基因丧失功能异常单倍型,上述两种异常单倍型即地贫1和地贫2与正常单倍型A组合成不同的基因型，并形成不同的表现型(临床类型), 地中海贫血的常见临床类型及其基因型, 地中海贫血的假设婚配型分析 HbH病之间的婚配。 HbH病与标准型之间的婚配。 标准型之间的婚配。 标准型与静止型之间的婚配。 静止型之间的婚配。 HbH病、标准型、静止型分别与正常人之间的婚配。,A / 地贫2,A,地贫2,A,地贫2,A/A 正常,A / 地贫2,A/地贫2 静止型,A/地贫2 静止型,地贫2/地贫2 标准型,亲代,子代,配子,本章重点 Hb的分子结构、基因表达和发育演化特点 异常血红蛋白病和地中海贫血的发病机制,名词概念(包括英文单词） 分子病 (molecular dise