《药物溶解与分配》PPT课件.ppt

1、第五章 药物的溶解与分配,1、溶液的形成 溶质 溶剂 举例 气体 气体 空气（气溶体） 液体 气体 水溶于氧气 固体 气体 碘蒸汽在空气中 气体 液体 碳化的水 液体 液体 乙醇溶于水 固体 液体 氯化钠溶液 气体 固体 氢气溶于钯 液体 固体 矿物油溶于石蜡 固体 固体 金银混合物,第一节 概述,气液溶液 气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。 液液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶） 固液

2、溶液 增溶，助溶,2、溶液的种类 理想溶液 各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶质与溶剂分子之间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积效应、无熵变、无热效应。 甲醇乙醇（），硫酸水（） 真实溶液（非理想溶液） 正规溶液：非极性溶质溶于非极性溶剂所形成的溶液。 溶质分子与溶剂分子间无化学相互作用，溶质分子与溶剂分子间混合时无体积效应、无熵变，但有热效应，为吸热反应。 非正规溶液：极性溶质溶于极性溶剂所形成的溶液。溶质分子间或溶剂分子间有缔合作用、溶质分子和溶剂分子间有溶剂化作用，或两种或两种以上溶质发生缔合作用。溶液分子间产生氢键缔合、电荷迁移或酸

3、碱反应等。 溶解过程与粒径、温度、pH等因素有关。 溶剂化作用 放热，缔合作用 吸热,药物分子溶剂化作用 溶剂化理论 非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度影响,疏水作用:,3、作用力,介电常数的概念和溶剂的选择 介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中 静电作用力之比例常数。 Coulomb定律：fq1q2/r2， f 正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷， r表示离子间的距离，表示介电常数 溶剂 水 甲酸 甘油 二甲基亚砜 甲醇 乙醇 乙醛 介电常数 80 57 56 45 32.6 30 21 溶剂 醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液体石蜡 介电常数

4、 9.7 6.1 4.8 3.5 2.1 25,根据介电常数或极性分类 有机溶剂：2190，越大极性越强 极性溶剂： 15-20 非极性溶剂: 15 半极性溶剂: 能使极性溶剂与非极性溶剂互溶 复合溶剂： 11 22 （体积分数）,练习题： 计算25 由35ml 乙醇，20ml 甘油，45ml 水组成的混合溶剂的介电常数。,溶解度与活度 溶解度 一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。 表示为一定温度下1g（ml）药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度。百分质量浓度（），摩尔浓度（mol.L-1) 极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶：溶质1g（ml

5、）能在溶剂110ml中溶解； 溶解：溶质1g（ml）能在溶剂1030ml中溶解； 略溶：溶质1g（ml）能在溶剂1001000ml中溶解； 极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂100010000ml中溶解； 几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。 活度（有效浓度） 非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。X （ 活度系数）,溶解度参数（） 代表相同分子间的内聚力，两组分的值越接近，越能互溶。 作为物质极性的一种量度，越大极性越大。,Hv分子摩尔汽化热，V分子的摩尔体积,X溶解度，Hf分子摩尔溶解热，T0溶质熔点，T溶解温度， 1 、2分别为溶剂

6、和溶质的溶解度参数，V摩尔体积， R气体常数 1溶剂占有的总体积分数，稀溶液时，11,练习题： 碘在298K溶于二硫化碳（CS2）。已知碘的熔点为386K，摩尔蒸发热Hv为48086.7 Jmol1，溶解热为15062.4Jmol-1,碘的摩尔体积为59cm3，CS2的溶解度参数1 为20.46(Jcm3）1/2，求：1.碘的溶解度参数，2.碘在CS2中的摩尔分数溶解度和质量摩尔溶解度（假设溶液为稀溶液） 2=27.8(J cm3)1/2, X2=0.0693, M=1000 X2/(1- X2)76.13= (mol/kg) 应用： 处方筛选 生物利用度预测 生物膜的为21.070.82 (

7、Jcm3）1/2， 正辛醇的为21.07 (Jcm3）1/2,1kg溶剂中含溶质的物质的量,溶质的物质的量与各组分的总物质的量之比,4、药物溶解性与分子结构 药物分子与溶剂分子间相互作用 离子偶极作用： 离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解 盐酸普鲁卡因溶解于水 离子诱导偶极作用： 离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使其获得诱导偶极 碘化钾与碘相互作用 硝酸银与苯相互作用,范德华力： 静电力分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力） 极化分子与极化分子之间作用力 多数酰胺、低级酮、醇溶于水 诱导力永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用） 极化分子与非极化分子之间作用力 苯溶于乙

8、醇 2非极化分子极化时的变形极化率 色散力瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用） 非极化分子之间作用力 I电离能,分子间引力：ET EK E D E L,偶极矩，kB玻耳兹曼常数,范德华力特点： 它永远存在于一切原子或分子间的一种作用力； 它是一种吸引力，大小为每摩尔只有几十千焦耳，比化学键能小12个数量级 没有方向性和饱和性 作用范围约几百皮米（pm），属于长程作用力 其中最主要的是色散力 分子间力与药物溶解度：结构相似相溶原理 根据G HTS，（S0） 溶解过程H较小，G为负，两者互溶，甲醇与乙醇 若H变大， G为正，两者不能溶解，如水和苯,氢键： H原子与电负性大的X原子形成共价键时

9、，在H原子上有剩余作用力， 与电负性大的Y原子形成一种较强的、具有方向性的范德华键。 XHY 特点：键能（H2S 分子内氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、升华热降低，影响溶解度，酸碱性 苯酚的邻位NO2，COOH，CONH2 邻硝基苯酚的熔点45，间硝基苯酚熔点96 NH4OH 弱碱， R4NOH强碱,药物分子结构与溶解度 化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系 lnS=-4.3A+11.78 化合物 A/nm2 溶解度/mol L-1 沸点/ 正戊醇 3.039 0.26 137.8 3-甲基1丁醇 2.914 0.311 131.2 2-甲基1丁醇 2.894 0.347 128.7

10、,熔点高，药物在水中溶解度低 药物 熔点/ 溶解度/mol L-1 磺胺嘧啶 253 77 磺胺甲嘧啶 236 200 磺胺吡啶 192 290 磺胺噻唑 174 590,第二节 影响药物溶解度的因素 1、溶剂 （极性、介电常数） 药用溶剂种类 水溶剂 非水溶剂： 醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多数与水混溶 二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环， 与水、乙醇、酯类混溶 醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水 混溶，溶于乙醇、甘油 酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙

11、醇 亚砜类：二甲亚砜，与水、乙醇混溶 酯类：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、 乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等 植物油类：豆油、玉米油、芝麻油、花生油,混合溶剂的选择,稳定性良好：能与药物配伍，保持药物稳定性，不受空气、 光、金属、酸碱影响，不易长微生物 适应制剂制备要求：可溶解药物，可加热灭菌，沸点较高， 凝固点低，较大温度范围内流动，能与水混溶 适应医疗要求：药理惰性，无毒性、致敏性、降压性、致热 性、无溶血，注射部位无刺激，在体内吸收排泄,混合溶剂（潜溶剂）：在水中加入一种或几种与水互溶的其他 溶剂，使难溶或不溶于水的药物溶解,常用潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二

12、醇、山梨醇 氢化可的松、盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液/水丙二醇,取代基种类影响药物水中溶解度 取代基：疏水性取代基CH3，CH2，N(CH3)2, SCH3，OCH2CH3，F， Cl， Br 微亲水性取代基 NO2， COOH 亲水性取代基 CHO， NH2 强亲水性取代基 COO，NH3，OH 取代基位置： 邻二苯酚 间二苯酚 对二苯酚 熔点/ 105 111 170 溶解度/mol L-1 4.0 9.0 0.60,2、溶质 分子结构,晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型 晶型：稳定型和亚稳定型 维生素B2（mg/L)：型60，型80，型120 溶剂化物：溶解度顺序 水

13、化物无水物有机溶剂化物,3、pH 弱酸弱碱性药物，pH与溶解度关系符合Henderson-Hasselbalch 弱酸:pH=pKa+logA-/HA- 弱碱:pH=pKa+logB/BH+ 4、粒径大小 粒径r109107m时有影响，大于2106m无影响 粒径愈小，溶解度愈大,5、温度,溶解过程吸热Hs0, 温度升高溶解度升高 （固体） 溶解过程放热Hs0, 温度升高溶解度降低 （气体）,习题2：吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度 温度/: 30 35 40 50 溶解度/mg (100ml)-1: 66.0 83.0 106.5 170.0 求25时吲哚美辛（型）在磷酸盐（

14、pH6.8)溶液中的溶解度和溶解焓。,温度对部分互溶体系溶解度的影响 （1）上临界溶解温度,温度,0,10,70,80,酚浓度,（2）下临界溶解温度：三乙胺-水 18.5 ，含30%三乙胺 （3）上下临界溶解温度：烟碱-水 上 208 ，含32%， 下 60.88 ，含29% （4）无临界溶解温度：乙醚-水，氯仿-水,6、添加物 助溶剂：与药物分子形成可溶性络合物 分类： 有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠 酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺 例：咖啡因/水1：50，加苯甲酸钠，1:1.2 茶碱/水1：120，乙二胺，1:5 增溶剂：形成胶束 7、形成包合物或固体分散体,第

15、三节 增加药物溶解度的办法 混合溶剂法 苯巴比妥在乙醇水混合溶剂中的溶解度 乙醇/% 20 30 35 40 45 50 溶解度/g(100ml)-1 0.22 0.44 0.66 0.88 1.33 1.77 助溶剂 增溶剂：用量 CMC 制成可溶性盐 制成包合物或固体分散体,第四节 固体在液体中的溶出速度 Noyes-Whitney溶出方程,漏槽条件CsC， dC/dt=kCs 影响溶出速度的因素： 药物粒径、药物溶解度、溶出介质体积、扩散系数、 扩散层厚度（与搅拌速度、搅拌器形状大小位置、 溶出介质的黏度和体积、容器形状和大小有关）,第五节 药物在油/水两相中的分配 1、分配平衡热力学

16、分配系数 P 分配定律 P 0/w，0w分别为药物在油相与水相中的活度 P值越大则脂溶性越强 药物在两相溶液中浓度比较稀时，药物均以单分子状态分配在 水相和油相，没有解离和缔合，P称为药物的特性分配常数 P C0/Cw,表观分配系数 弱酸性药物在水相解离：分配系数受解离常数与pH影响 H+Ka时，Papp=P, 表观分配系数等于特性分配系数 H+Ka时， Papp= PH+/ Ka 图 弱碱性药物在水相解离：,H+Ka时， Papp= PH+/ Ka,lgPapp,lgP,pH,lgPapp=lgP+pKa-pH,pKa,药物在油相缔合，水相不解离： HAn n HA Kd= HA0n/(HA) n 0（缔合分子解离常数） 如苯甲酸在油相中为双分子，用总浓度C0代替(HA) 2 则HA0Kd0.5 C00.5 P= HA0/ HAw=Kd0.5 C00.5 / HAw (表观分配系数） 药物在油相缔合与水相解离并存 C0为HA在油相中的总浓度， C0 C12 C2 C1为HA单分子在油相中的浓度 C2为（HA）2缔合分子在油相中的浓度， Cw为HA在水相中的总浓度， Cw NCion Cion为HA离子在水相中的浓度， N为HA单分子在水相