《基因和染色体》课件.ppt

1、第四章 基因和染色体,染色体变异及其生物学效应 染色体畸变的种类和机制,Fig 7.10 Polytene chromosomes of Drosophila., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: Courtesy Todd R. Laverly, HHMV Berkeley Drosophila Genome Project.,Human Genetics Sidelight Amniocentesis and procedures for prenatal diagnosis of chromosomal and biochemical

2、 abnormalities., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Fig 7.1 Preparation of cells for cytological analysis, 2003 John Wiley and Sons Publishers,染色体显带技术 a.G带，Giemsa染色可显示出富含 AT碱基对的DNA部分 b.Q带，用 quinacrine mustard染色， 紫外灯下显色 c. C带，显示出着丝粒异染色质 d. R带，显示出富含GC碱基对的DNA部分。,Fig 7.13b Karyotype of a child with Dow

3、n syndrome, showing trisomy for chromosome 21 (47, XX, +21)., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: Courtesy of R. M. Fineman.,Fig 7.4b Metaphase human chromosomes stained with acridine orange to show R banding., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: From R. S. Verma, H. Dosik and H.A. L

4、ubs, Jr., 1977, “Demonstration of color 倒位和缺失可能会使那些肿瘤抑制基因断裂， 使表达诱导肿瘤产生蛋白的基因融合或者使 基因转移到新的位置，受到新的调控元件的 调节。,染色体结构变化的类型重复duplication缺失deletion倒位inversion易位translocation,重复 duplication,重复是指染色体的片段出现多个拷贝。 重复往往可 改变基因剂量，可能造成表型的显著改变。,重复的细胞学和遗传学效应,细胞学效应：减数分裂时，同源染色体配对出现弧状结构。弧状结构是重复的部分。 遗传学效应：出现突变，严重时死亡。,基因剂量不平衡

5、造成发育异常.,Fig 6.11a The fragile X and a normal X chromosome from a female (left), and the fragile X and a normal Y chromosome from a male (right)., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: From Richards and Sutherland, Trends in Genetics, vol. 8(7), p. 249, 1992. Photo courtesy Grant Sutherland.,动态

6、突变（dynamic mutation）,DNA序列中由于寡核苷酸拷贝数目的变化，引起生物表型改变的突变，称为动态突变。动态突变通常是由三联体密码子重复数目的增加而形成的。 X脆性染色体综合症是由于在X染色体P27.3位置上CGG拷贝数目增加到200以上，引起基因的改变，形成痕迹很重的染色体，突变的部分很容易被打断，所以被称为是脆性染色体。,脆性位点是染色体上在特殊条件下易断裂的位点，可能为收缩或缝隙。在人类染色体上已发现一系列的脆性位点。其中研究最详尽的位于X 染色体上，目前发现其与智障有关。脆性X综合症为X连锁遗传，出现几率在男婴中为1/2500，主要成因可能是因为CGG三核苷片段重复数目

7、的变化。,三联体密码子的重复与疾病,疾 病 密码子 正常拷贝 患者拷贝 脊髓肌肉萎缩症 CAG(gln) 11-33 40-62 亨廷顿症 CAG(gln) 11-34 42-100 X脆性染色体 CGG(arg) 6-54 250-4000 强直型肌营养不良 CTG(leu) 7-23 49-75 小脑共济失调 CAG(glu) 4-18 40-200,三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制,蛋白质交联形成不溶性包膜 CAG-CAG-CAG-. 富含谷氨酰氨的蛋白质其它蛋白质 转谷氨酰氨酶 不溶性包膜 影响神经细胞功能,三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制,能量供应不足 甘油醛磷酸脱氢酶（GAPDH） 糖

8、 脑所需能量 GAPDH病人的poly gln 糖 缺乏脑所需能量,三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制,蛋白质翻译受阻 FMR1 基因表达的蛋白，是正常人智力发育中的重要功能蛋白。如果FMR1 基因存在有过量的重复序列，产生的mRNA不能与完整的核糖体结合，阻止了FMR蛋白生成，导致脆性X染色体综合症。,三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制,基因产物的毒性积累 (CAG)n 人雄性激素受体 猴肾细胞COS系 富含gln的蛋白质与细胞核结合 COS凋亡,缺失 deletion,缺失是指染色体部分片段的丢失。 缺失往往不会发生回复突变，从而使得未发生缺失的染色体上的隐性等位基因得以表现，也可能造成表达产物不

9、平衡,中间染色体缺失：ABCDEF ABCD F 端点染色体缺失：ABCDEF ABCDE 缺失纯合体： A B C D F A B C D F 缺失杂合体： A B C D E F A B C D F,染色体缺失,缺失的细胞学和遗传学效应,细胞学效应：减数分裂时，同源染色体配对出现弧状结构。弧状结构是正常的染色体部分。 遗传学效应：出现突变，严重时死亡。有时会出现拟显性现象。,缺失的遗传学效应拟显性现象,玉米 ：紫色基因A 对绿色基因a显性。 绿色植株 a a X 紫色植株 AA 紫色 Aa UVAA花粉 X a a F1 绿色 紫色 花粉：正 常 _A 缺失A基因 _,果蝇缺刻表型Notc

10、h phenotype 是因为包括 Notch 基因在内的 染色体片段发生缺失造成的上图为正常表型下图为突变型,Fig 7.16b Karyotype of infant with cri-du-chat syndrome, 46, XY (5p-)., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit: Courtesy University of Utah Cytogenetics Laboratory.,Fig 7.16a Cri-du-chat syndrome., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Credit

11、: Courtesy Irene A. Uchida, Department of Pediatrics, McMaster University,倒位 inversion,倒位是指染色体一 个片段发生颠倒。 倒位可能造成基因 被打碎或移位。 倒位往往形成无效 的配子，从而使计 算出的重组频率偏 低。,人和黑猩猩的四号染色体因一个臂间倒位而不同,Fig 8.21 Suppression of recombination in an inversion heterozygote., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Fig 8.22 Double cross

12、ing over in an inversion heteroygote., 2003 John Wiley and Sons Publishers,倒位区之间的交换,倒位杂合子将会产生异常配子,图一 臂内倒位,环内倒位区单交换,倒位杂合子将会产生异常配子。图二 臂间倒位,倒位的细胞学效应和遗传学效应,细胞学效应：倒位杂合体在减数分裂同源染色体配对时，形成倒位环。 遗传学效应：倒位区内重组，形成不可育配子。被称为“抑制重组。”,平衡致死系,紧密连锁或中间具有到位片段的相邻基因由于生殖细胞的同源染色体不能交换，所以可以非等位基因的双杂合子，保存非等位基因的纯合隐性致死基因，该品系被称为平衡致死系

13、。,Cy: 翻翅， 显性； 纯合致死(Cy/Cy) S: ，星状眼致死基因(S/S) 翻翅果蝇与待保留致死基因果蝇杂交 Cy + X Cy + + S + S Cy + Cy + + S Cy + + S + S 死亡 保存 死亡,Muller-5 检测突变,x B Wa X x _ x B Wa y x _ X x B Wa x B Wa y x B Wa _ B Wa _ x B Wa B Wa Muller-5 杂合体 Muller-5 ?,易位 translocation,易位是指染色体片段的转移，既可发生在非同源染色体间，亦可发生在同一条染色体的不同位置。易位往往造成基因移位或断裂，

14、影响基因功能。,人类二号染色体有一罗伯逊易位，在黑猩猩，大猩猩，猩猩中均无。 G带表明，人类发生罗伯逊易位的两条近端着丝粒祖先染色体在其他三类灵长类动物中仍然存在.,Fig 7.22 Structure and pairing behavior of a reciprocal translocation between chromosomes., 2003 John Wiley and Sons Publishers,易位的细胞学效应和遗传学效应,细胞学效应：易位杂合体在减数分裂同源染色体配对时，形成十字型结构。 遗传学效应：形成不可育和可育配子，各占1/2。被称为“半不育。”,染色体数目的改

15、变,整倍数改变 单倍体 n 2倍体 2n 3倍体 3n 多倍体 4n，5n. 同源多倍体（ABC）（ABC）（ABC） 异源多倍体（ABC）（ABC）（ABC）,Fig 7.9 Origin of hexaploid wheat by sequential bybridization of different species., 2003 John Wiley and Sons Publishers,Fig 7.14 Meiotic nondisjunction and the origin of Down syndrome., 2003 John Wiley and Sons Publish

16、ers,小麦染色体组成分析,普通小麦：( 2n=42) 一粒小麦:（2n=14） 二粒小麦: ( 2n=28） 山羊草： （2n=14）,二粒小麦 普通小麦,一粒小麦 7II+7I 7II+14I AA AA+B AA+B+D 二粒小麦 14II 14II+7I AABB AABB AABB+D 山 羊 草 21 I 7II +14I DD A+B+D DD+A+B,单体果蝇染色体基因定位,ey/ey: 无眼 +/+ ： 有眼 单体果蝇：2n-1(1); 2n-1(2); 2n-1(3); 2n-1(4) ey/ey X 2n-1(1); 2n-1(2); 2n-1(3); 2n-1(4) e

17、y/+ ey/- 有眼 无眼 与某一单体杂交，出现了无眼果蝇，证明ey基因在 该单体的染色体上,染色体数目的改变,非整倍数改变 单体 2n-1 缺体 2n-2 双单体 2n-1-1,表观遗传变异（epigenetic variation)）,基因的DNA序列不发生改变，但是由于DNA甲基化，RNA选择性剪接等作用，使得基因表达发生改变的现象，称为表观遗传变异。,DNA甲基化,CH3 胞嘧啶 5-甲基胞嘧啶 methylase DNA甲基础化抑制或降低转录水平。在基因转录起始点附近，有高度密集的 CpG重复序列，被称为CpG岛，或HTF岛（HpaII tiny fragments-islands）。推测该序列与基因转录活性有关。 利用 CpG序列作遗传标