洛铂联合重组人血管内皮抑素胸腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液临床研究_曹宇

1、常见并发症之一，可导致顽固的咳嗽、胸痛和进行大理学院学报JOURNAL OF DALI UNIVERSITY第11卷 第12期 2012年12月Vol.11 No.12 Dec. 2012洛铂联合重组人血管内皮抑素胸肺癌恶性胸腔积液临床研究注射治疗曹宇，赵光强，黄云超*（昆明医科大学第三附属医院，昆明650118）摘要目的：研究洛铂联合重组人血管内皮抑素（恩度）治疗肺癌恶性胸腔积液的有效性和安全性。方法：对确诊为肺癌恶性胸腔积液的63例患者进行分析，采用胸注射治疗方法，其中32例注入洛铂和恩度（A组），31例注入顺铂和恩度（B组），比较两组间疗效、生活质量和毒副作用。结果：洛铂和恩度组与顺铂和

2、恩度组在疗效和生活质量改善上比较差异无统计学意义（P0.05），在毒副作用方面，洛铂和恩度组白细胞（WBC）减少、贫血、恶心呕吐发生率较顺铂和恩度组低，差异有统计学意义（P0.05）。结论：洛铂联合恩度胸注射治疗肺癌恶性胸腔积液疗效与顺铂联合恩度相当，毒副作用较轻。关键词洛铂；重组人血管内皮抑素；肺癌；恶性胸腔积液中图分类号R734.2 文献标志码A 文章编号1672-2345（2012）12-0041-03Clinical Study of Intrapleural Injection of Lobaplatin Combined with Recombinant Human Endosta

3、tin (endostar) inTreatment of Lung Cancer with Malignant Pleural EffusionCAO Yu, ZHAO Guangqiang, HUANG Yunchao*（Tumor Hospital of Yunnan Province, Kunming 650118, China）AbstractObjective: To study the efficacy and safety of intrapleural injection of lobaplatin combined with endostar in treatment of

4、lung cancer with malignant pleural effusion. Methods: Sixty-three patients diagnosed lung cancer with malignant pleural effusion were treated by the way of intrapleural injection. The subjects were divided into two groups: 32 cases were injected lobaplatin and endostar (A group), 31 cases were injec

5、ted cisplatin and endostar (B group). The clinical efficacy, quality of life and toxic reaction were compared between groups. Results: The clinical efficacy and quality of life were not significantly different between two groups (P0.05). The incidences of WBC reduction, hypohemia, sicchasia and vomi

6、t were significant higher in B group than that in A (P 0.05). Conclusion: Lobaplatin combined with endostar therapy showed almost the same clincal efficacy compared to the therapy of cisplatin combined with endostar in treatment of lung cancer with malignant pleural effusion, but with less side effe

7、ct.Key wordslobaplatin; endostar; lung cancer; malignant pleural effusion恶性胸腔积液是晚期肺癌（lung cancer，LC）的63例。纳入标准：治疗前CT或B超证实有胸腔积液；胸水细胞学查见恶性肿瘤细胞；预计生存期3个月以上；卡氏百分能状态评分标准（KPS）评分60分；血常规、肝肾功能、心功能基本正常；既往一月内未接受全身化疗及局部胸腔积液治疗者。排除标准：CT或B超证实胸腔积液量少不宜穿刺引流者；有发热及全身感染者；妊娠或哺乳期妇女；有不宜控制的精神疾病者；凝血功能障碍者。1.2 方法 63例患者采取简单随机化法分为

8、A、B 两组，A组32人，年龄（53.925.93）岁，B组31人，年龄（53.447.76）岁，两组在年龄、性别及病理类型构成41致患者死亡。肺癌恶性胸腔积液一直是临床治疗的难点，洛铂是新近开发的新一代铂类抗肿瘤药物， 我院于2011年1月至2012年4月应用恩度联合洛铂胸注射治疗肺癌恶性胸腔积液取得较好效果，现报道如下。1 资料与方法1.1 临床资料选取2011年1月至2012年4月云南省肿瘤医院胸心血管外科肺癌恶性胸腔积液患者稀释瘤新增加用于胸大理学院学报总第 108 期 医学比例上差异无统计学意义（P0.05）。见表1。表1两组资料一般情况比较无统计学意义（P0.05）。见表2。表2两

9、组间毒副反应比较非小细胞肺癌AB小细胞肺癌毒副作用组别男女n1631012113000鳞癌其他血WBC125毒A321814181022液学PLTHGB1497201211620B31171416121215152001114510性两组患者均以B超定位穿刺点后以中心静脉导管置入胸腔，连续引流3 d，复查B超积液消失或很少不能继续引流后，A组使用恩度30 mg，洛铂30 mg，分别用生理盐水20 mL稀释后注入胸腔，B组用恩度30 mg，顺铂30 mg，分别用生理盐水20 mL后注入胸腔，夹闭胸管，嘱患者1 h内多次翻转以利于药物与胸腔充分接触，1周后重复给药1次，治疗期间每周检测1次血常规、

10、肝肾功及心电图，治疗结束后4周复查B超并评价疗效、生活质量及毒副作用。1.3 评价标准1.3.1 疗效评价采用超声探测法，根据WHO通用疗效评价标准，分为完全缓解（complete response， CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）、进展（progression disease，PD），其中CR指积液经治疗后完全消失，维持4周以上，PR指积液减少一半以上维持4周以上，SD指积液减少不足一半或增加不超过25%，维持4周以上，PD指积液进一步增加超过25%，以CRPR计算有效率，CRPRSD计算临床获益率（CBR）。1.3.2

11、 生活质量 参照KPS评分变化评价，治疗后KPS评分增加10分为改善，无增加为稳定，减少10分 为下降。1.3.3 毒副作用 按WHO抗癌药物急性、亚急性毒性分度标准，0-度进行评价。1.4 统计学处理 采用SPSS11.5统计分析软件，计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用2检验，P0.05为差异有统计学意义。2 结 果ALTAST 283100245200 非发热293000283000血恶心呕吐 17 1320013 11520液皮疹292100272200学腹泻311000300100毒性 心性 311000292000便秘18 1310016 150002.2 生活质量 根

12、据治疗前后KPS评分变化，A组改善21例，稳定7例，下降4例，改善率67.7；B组改善18例，稳定9例，下降4例，改善率58.1；A组与B组在生活质量改善率上差异无统计学意义（P0.05）。2.3 毒副反应 在血液学毒性方面，B组度以上 WBC减少、贫血发生率均较A组高，差异有统计学意义（P0.05）；在消化道反应发生率方面，B组度以上恶心、呕吐发生频率较A组高，差异有统计学意义（P0.05）。3讨论晚期肺癌侵及胸膜引起胸腔积液较为常见1， 在LASLC09TNM肺癌新的分期中，将原T4之胸膜转 移归为M1a原因在于此种类型的肺癌5年生存率只有2%，其中位生存期为710个月2-3。研究表明肿瘤

13、侵润或转移后血管内皮生长因子水平的升高、肿生血管的生成以及血管通透性积液形成的重要机制4。目前等是胸膜化疗是临治疗LC恶性胸腔积液最常用的方法，通过在胸注入化疗药物，直接杀灭癌细胞，达到消除胸腔积液的目的，尤其适呈阳性的病例。通过胸腔积液中癌细胞检查化疗还可以刺激胸膜造成化学性胸膜炎，导致胸膜粘连，起到胸膜固定的作用。重组人血管内皮抑素为血管生成抑制类生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞2.1疗效比较A组CR7例、PR17例、SD5例、PD3例，总有效率75.0，CBR90.6；B组CR8例、PR15例、SD4例、PD4例，总有效率74.2，CBR87.1；A组与B组在治疗胸水的有

14、效率和临床获益率方面差异42胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目学研究C/丁键.2009医学前沿论坛暨第十一届全总第 108 期曹 宇，赵光强，黄云超 洛铂联合重组人血管内皮抑素胸注射治疗肺癌恶性胸腔积液临床研究第 11 卷迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细Staging SystemJ.Chest，2009，136（1）：259-273.4Hong JW，Choi GJ.Ahmed valve implantation for refractory glaucoma following pars plana vitrectomy J .Korean J Ophthalmol

15、，2005，19（3）：293-296.5Grove CS，Lee YC.Vascular endothelial growth factor：the key mediator in pleural effusion formationJ.CurrOpin Pulm Med，2002，8（4）：294.6刘淑真，于国华.恩度联合PDD治疗恶性胸腔积液的疗效分析J.潍坊医学院学报，2009，31（3）：225-226.维等6-7利用恩度联合顺铂胸灌治疗恶性胸腔积液均取得较好效果，但顺铂常因消化道反应和骨髓抑制较重而使部分患者难以耐受，一定程度上限制了其应用。洛铂是新近开发的第3代铂类制剂，200

16、5年经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准为国家1类7刘维，哈敏文，殷南昌，等.恩度联合PDD胸注射治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床研究J.山东医药，2010，50（8）：79-80.8Mc keage MJ.Lobaplatin：a new antitumour platimum drugJ.Expert Opin Investig Drugs，2001，10（1）：119-128.9刘鲁平，张玉星.紫杉醇联合洛铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺癌48例比较J.现代肿瘤学杂志，2011，19（1）：78-79.10曾洪生，郭其森，傅玲.吉西他滨联合洛铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效分析J.山东医药，20

17、11，51（19）：29-31.11董岩，李颖.洛铂与顺铂联合培美曲塞一线治疗晚期肺的临床观察J.医学与哲学，2011，32（10）：27-28.12楼丽广.洛铂扩大适应症（非小细胞肺癌）临床前主要药效新药上市，主要用于治疗晚期乳、慢性粒细胞性白血病和小细胞肺癌。近年来国内外学者针对洛铂开展了一系列基础及临床研究8-12，发现洛铂对非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤细胞的生长亦有明显抑制作用，其抗肿瘤作用与顺铂和卡铂相当，并与顺铂无完全交叉耐药， 初步肯定了洛铂在治疗NSCLC中的地位。本研究利用恩度联合洛铂与恩度联合顺铂胸灌治疗LC恶性胸腔积液进行比较，结果提示两组间 疗效相当，恩度联合洛铂组不

18、良反应较轻。此结果与Mckeage MJ8的研究结果相似，其研究表明洛铂消化道反应较顺铂轻，具有溶解度高、抗瘤谱广、抗瘤活性强、毒副作用小等特点。洛铂的抗肿瘤机制与顺铂类似，主要通过形成Pt-GG和Pt-AG的DNA 链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行13。亦有研究表明洛铂可明显提高肿瘤组织中蛋白质酪氨酸激酶Syk及PTEN 的表达，并能下调凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达，从分子水平上发挥抗肿瘤作用14-15。此外，洛铂的不良反应小可能与其药代动力学有关，史健等16研究发现洛铂具有起效快、持续时间长和肿瘤组织中浓度高而血浆中浓度低的特点，故进入体内有较好的选择性。由此可见，恩度联合洛铂治疗LC恶性胸腔积 液具有良好的应用前景，尤其适用于对顺铂治疗不良反应重的患者。同时应当指出，本研究应用恩度联合洛铂胸灌的频率、疗程尚无区分，尚有待于进一步研究探讨。参考文献13Alami NZ，Li ZH，Engel JG，et al.Comparative preclinicalanti-proliferation activity of lobaplatin vs cisplatin， carboplatin，oxalilat