《药理学课堂笔记》PPT课件.ppt

1、抗结核病药及抗麻风病药,一 抗结核病药 antituberculous drugs,Mycobacterium tuberculosis,Mycobacterium tuberculosis in lung,分类 第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较少、患者较易接受。异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。 第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸等。 新一代抗结核病药：疗效较好，不良反应较少。利福喷汀、利福定、司帕沙星等。,异烟肼 isoniazid （雷米封，rimifon）,抗菌作用及机制 对

2、结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁殖期细菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药。 对静止期结核菌仅有抑菌作用。 作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑菌，高浓度杀菌。,抗菌机制： 抑制TB杆菌DNA合成； 抑制分枝菌酸（mycolic acid）的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用； 与对异烟肼敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合TB杆菌代谢紊乱死亡。,耐药性 耐药的机制尚不清。 单用时结核杆菌易产生耐药性，但与 其他抗结核药无交叉耐药性，与其他抗结 核病联用，则能延缓耐药性的发生并增强 疗效。,体内过程,口服吸

3、收快而完全，广泛分布于全身体液和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓度可与血浆浓度相近。 穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。 大部分在肝中通过乙酰转移酶乙酰化为无活性的代谢产物，与少量原型药一起由肾排出，,乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。表现为快代谢型和慢代谢型。 慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2长，约3小时。快代谢型的t1/2为70min。 慢代谢型者在白种人中占50%60%，在中国人中约占26%，快代谢型者约占50%。,临床应用,适用于各种类型的结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜

4、与其他第一线药联合应用。 对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采用静脉滴注。,不良反应,1. 神经系统毒性 周围神经炎 多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维生素B6可治疗及预防。 中枢神经系统毒性 用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。是由于维生素B6的排泄 体内VB6， GABA（中枢抑制性递质）生成减少中枢过度兴奋所致。,2.肝毒性 肝细胞损伤转氨酶，少 数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚 至死亡。应定期检查肝功，肝病患者慎用。 快代谢型者较多见。 3.其他 各种皮疹、发烧、胃肠道反应、 粒细胞减少、血小板减少和溶血

5、性贫血。 药物相互作用 1.本身为肝药酶抑制剂 2.饮酒、利福平 3.糖皮质激素、肼屈嗪,利福平 rifampicin（甲哌力复霉素，rifampin）,人工半合成的力复霉素类衍生物，为 砖红色结晶性粉末。具有高效低毒、口服 方便等优点。,抗菌作用,抗菌谱广 对繁殖期和静止期的结核杆菌、 麻风杆菌、G+球菌、耐药金葡菌等有强大 的抗菌作用，对G- 菌、某些病毒和沙眼衣 原体也有抑制作用。 抗菌作用强大，低浓度抑菌，高浓度杀菌， 与异烟肼相近，大于链霉素。 抗菌机制 特异性地抑制细菌依赖于DNA 的RNA多聚酶亚单位，阻碍mRNA合成。,体内过程 口服吸收迅速完全，分布于全身各组织，穿透力强，能

6、进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可达血浓度的20%。 主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。 诱导肝药酶，加快自身及其他药物代谢。 主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，约60%经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。,临床应用 易产生耐药性，不宜单用。 主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者。 对耐药性金葡菌及其他细菌所致的感染也有效。 还用于治疗麻风病。 局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎。,不良反应,1.胃肠道刺激症状； 2.少数病人可见肝脏损害而出现黄疸，慢性 肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合 用时易发生。严重肝病、胆道阻塞和早期 妊娠者

7、禁用； 3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、 头晕、运动失调等；,4.大剂量间隔疗法，常出现“流感综合征” （发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。 利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多药物的代谢，影响与其同时应用的药物的作用。,乙胺丁醇 ethambutol,抗菌作用 抑制繁殖期结核杆菌的作用较强。对链霉 素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。 单用可产生耐药性，目前无交叉耐药性。 抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，阻 止菌体内亚精胺与Mg2+结合，干扰细菌RNA 的合成，达到抑菌作用。,临床应用 各型肺结核，与异烟肼、利福平合用治疗初始者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治者； 特别适用于链

8、霉素和异烟肼治疗无效者。 不良反应 球后视神经炎，表现为弱视、视野缩小，紅绿色盲。 胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功能损害等。,吡嗪酰胺 pyrazinamide，PZA,酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。 单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。与异烟肼和利福平合用用协同作用，是短程、联合用药的重要成分。 大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。,链霉素 streptomycin,第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用， 疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不 易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易 通过血脑屏障和细胞膜； 易产生耐药性，长期用耳毒性发生率较 高。 多作为联合用药的成分之

9、一。,对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）,口服吸收快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及细胞内。 只有抑菌作用，引起耐药性缓慢，与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生，不宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。 常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损害肝脏。,乙硫异烟胺（ethionamide） 单用易发生耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。 卷曲霉素（capreomycin） 多肽类抗生素，抑制细胞蛋白质合成。与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性，用于复治者。 环丝氨酸（cycloserine）阻碍细菌细胞壁合成，抗G+、G-菌，抗结核菌

10、弱于异烟肼和链霉素。优点是不易产生耐药性和交叉耐药性。不良反应有CNS毒性、胃肠道反应和发热。用于复治的耐药结核和与其他抗结核药合用。,新一代抗结核病药,利福定（rifandin） 抗结核菌和麻风杆菌的作用强于利福平，二者有交叉耐药性。一般与一线药合用，现已少用。 利福喷汀（rifapentine） 抗菌强度是利福平的7倍，t1/2长，每周用药2次，有一定的抗艾滋病能力。 司帕沙星（sparfloxacin） 第三代喹诺酮类的代表药，广谱，对多种耐药菌株有效。光敏反应为其严重不良反应。,抗麻风病药,氨苯砜（dapsone，DDS） 治疗麻风的首选。单用易产生耐药性，与利福平合用。常见不良反应是

11、溶血性贫血和发绀，其次是高铁血红蛋白血征，肝脏有一定的毒性。,抗恶性肿瘤药,三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展,一、抗恶性肿瘤药的药理学基础,（一）药物分类,1. 根据药物化学结构和来源： 烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素， 抗肿瘤植物药，激素，杂类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制： 干扰核酸生物合成的药物，直接影响 DNA结构与功能的药物，干扰转录过,程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白 质合成与功能的药物，影响激素平衡 的药物，其他

12、 3. 根据药物作用的周期或时相特异性： 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）,（二）药理作用机制,1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。,肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。 生长比率（growth fraction，GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。,GF,增殖细胞群,全部肿瘤细胞群,CCNS

13、A：能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。,2.生化机制 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA 的生物合成，属抗代谢药。 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 属于 DNA嵌入剂 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤,（三）耐药性机制, 天然耐药性（natural resistance） 获得耐药性（acquired resistance） 多药耐药性（multidrug resistance，MDR） 耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现

14、的机会越大。, 耐药的生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄 取减少，活化降低，灭活增加，外排增 加）、药物作用受体或靶酶的改变、利 用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA 修复增加, 多药耐药性的共同特点： 一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp） 的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵（drug efflux pump）,二、常用抗恶性肿瘤药物,（一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物 质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药， 属作用于

15、S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）化学 结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸 还原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻；,也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成 障碍。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU） 在细胞 内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合 成酶影响DNA合成。 3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌 苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤 代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。,4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbami

16、de，HU） 阻止 胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。对S期 有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1 期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性 白血病疗效显著。 5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 影响 DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制细 胞死亡。,（二）直接影响DNA结构与功能的药物,1.烷化剂（alkylating agents） 所含烷基 与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链 断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造 成DNA结构和功能损害。 属周期非特异性药。,氮芥 双功能基团烷化剂,环磷酰胺（cyc

17、lophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进 入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。 噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司汀（carmustine） 透过血脑屏障 2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药 卡铂（carboplatin）,3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用， 抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周 期非特异性药。 博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离 子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂 阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细

18、 胞周期非特异性药，但对G2期作用强。,4.拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药 喜树碱类（camptothecine，CPT） 作用 靶点是DNA拓扑异构酶（TOPO-），干 扰DNA的结构和功能。 羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓扑异构酶， 依托泊苷、替尼泊苷,（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物,放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT） 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱 基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚 酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属 周期非特异性药。 多柔比星（doxorubicin，adriamycin） 柔红霉

19、素（daunorubicin，rubidomycin）,（四）抑制蛋白质合成与功能的药物,1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管 聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药， 作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多 聚酶，对G1期也有作用。 长春碱（vinblastine）长春新碱（vincristin） 长春地辛（vindesine）长春瑞宾,紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管 解聚防锤体失去正常功能 细胞有丝分裂 停止。M期 紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere） 2.干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶 段，并使核蛋白体分解

20、。周期非特异性药。 三尖杉紫碱（harringtonine） 高三尖杉紫碱（homoharringtonine）,3.影响氨基酸供应的药物 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺， 使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。,（五）调节体内激素平衡的药物,雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素类 晚期乳腺癌 甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，抗 雌激素药,糖皮质激素类 氨鲁米特（aminoglutethimide，AG） 特 异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶， 阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期 乳腺癌。,（六） 其他,三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT） 促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药,三、抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性