激素及其作用机制PPT参考课件.ppt

1、激素及其作用机制,第 七 章,1,激素的定义,激素是内分泌腺以及具有内分泌功能的一些组织所产生的微量化学信息分子。它们被释放到细胞外，通过扩散或被血液运输到作用的细胞和器官，从而调节靶点代谢，并通过反馈调节以适应机体内环境的变化。,2,激素的特性,合成可调控性,作用特异性,作用的微量性,在机体内的合成速度及合成量是受机体的内外环境改变而调控的。激素由特定的组织、特定的细胞合成，合成后储存于特定部位，而不是直接就释放到机体周围或体液中,而且一种或是一类激素的合成是可以受到另一种或一类激素的调控。,一种激素只专一性地使一类或一种细胞产生特定的生理效应。激素的作用因靶细胞存在有特异性识别和结合激素的

2、受体来实现的。,靶细胞产生生理效应所需激素的量少，一方面是作用的特异性，另一方 面是激素与其结合的受体的亲和力极高，再则通过级联放大机制扩增 信息强度,3,激素分泌的可控性,作用通过中间介质,作用“快反应”和“慢反应”,脱敏作用,微量性分泌的严谨性（一种或一类激素的分泌，受到机体、生理状态、机体内外环境因素改变的调控。此外，也受到另一种或另一类激素的调控）,生化反应和多个相关分子的介导，信息的级联放大,激素作用靶细胞后发挥生理效应的时间,激素长时间作用靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其自身对激素应答强度的倾向,4,T R H,腺 垂 体,T S H,甲 状 腺,甲状腺激素,长负反馈,？,下 丘

3、脑,TSH的作用 TSH的作用是促进甲状腺激素的合成与释放；刺激甲状腺腺细胞增生，腺体增大。 交感神经兴奋可引起甲状腺激素的合成与释放。,内外环境刺激： 寒冷、应激、妊娠,交感神经,5,激素的化学本质和分类,依据化学本质分类： 氨基酸衍生物类(甲状腺分泌的甲状腺素、肾上腺髓质分泌的肾上腺激素等) 蛋白质多肽类(垂体前叶、中叶及后叶等分泌） 甾体类（性腺 、肾上腺皮质分泌的，以环戊烷多氢菲为母体的一类激素） 脂肪酸衍生物类（以前列腺素为代表，含有一个环戊烷及两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸） 气体分子：NO、CO,6,脂溶性和水溶性激素的性质,7,作用距离,内分泌激素 距离远，大多数属于这类，内分泌

4、细胞将激素分泌到胞外，通过体液循环作用于远距离的组织、器官和细胞。 旁分泌激素 只作用于临近的靶细胞 自分泌激素 作用于分泌细胞自身，自身的自我调节。,8,激素的作用机制与受体,9,受体的定义,是细胞组成的一类生物大分子，能识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质结合，从而引发细胞内一系列生化反应，最终导致该细胞产生特定生物效应。从化学本质上看，受体主要是蛋白质，特别是糖蛋白，还有一些糖脂等。,10,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。,配体与受体结合后产生生物效应，这种配体称为激动剂（agonist）。,能和受体结合，但不能产生生物学效应，这种配体叫做拮抗剂（anta

5、gonist）。,受体功能,能识别自己特异的信号物质-配体。 把识别和接受的信号准确无误地放大并传递到细胞内部，启动一系列细胞内信号级联反应，最后导致特定的细胞效应。,离子键、氢键、范德华力、疏水作用。,受体和配体结合的化学键,受体-配体结合的特点,配体受体结合曲线,饱和性 高亲和性 专一性 可逆性 产生强大的生物学效应。 体外重组受体的功能再现,13,受体的分类,细胞膜受体：配体为亲水性生物大分子，如细胞因子、蛋白多多肽类等。 细胞内受体：脂溶性的甾体类激素、甲状腺素和维甲酸等。,14,细胞膜受体,1.G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs)

6、又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor),G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。, G蛋白(guanylate binding protein),是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型,16,信息传递过程中的蛋白,2 离子通道受体,烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构,18,3 具有内酶活性的受体,结构： 细胞外与配体的结合区、细胞内部具有激酶活性的结构区、连接两个部分的跨膜结构区。,19,3 具有内酶活性的受体,受体酪氨酸受体激酶(PTKs),结构：细胞外与

7、配体的结合区、细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性、连接两个部分的跨膜结构区。,20,信息传导：,1 磷酸化下游靶分子。 2 重建包含特异性识别磷酸化残基的蛋白质的信号复合物。,作用机制：,没有配体-受体是单体 有 配 体-受体是多聚体,丝氨酸/苏氨酸受体激酶,3 具有内酶活性的受体,与酪氨酸受体激酶区别： 将ATP分子的磷酸转移到靶蛋白或靶酶分子的丝氨酸/苏氨酸残基上。,22,tyrosine,threonine,serine,受体鸟苷酸环化酶系统,3 具有内酶活性的受体,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域,24,受体一氧化氮合酶系统,3 具有内酶活性

8、的受体,瓜氨酸,精氨酸,25,4 与酪氨酸酶活性相关的受体,干扰素诱导JAK、STAT复合体 核内转移及调节基因转录机制,26,1 通过第二信使介导的信号传导,细胞膜受体作用机制,2 通过相关激酶的信号转导,4 靶细胞对配体信号的影响,3 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导,27,1 通过第二信使介导的信息传导,第二信使Second messager 在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。,第一信使first messager 由细胞分泌的调解细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，又称为第一信使。,包括：cAMP、cGMP，IP3，Ca2+，DAG，Cer，花生四烯酸，NO,28,R

9、,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,1.1 通过G蛋白偶联产生的第二信使 1.1.1 腺苷酸环化酶系统,1 通过第二信使介导的信息传导,29,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),30,腺苷酸环化酶系统,组成,胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)。,细胞外信号分子： 肽类，蛋白质与儿茶酚胺类激素。,31,cAMP的作用机理,PKA的激活 R

10、 调节亚基 C 催化亚基,32,R,R,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,R： 调节亚基 C： 催化亚基,cAMP,蛋白激酶A,33,蛋白激酶的作用, 调节酶的活性,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,糖原合酶经过磷酸化后抑制； 磷酸化酶激活后活性增强。,34,磷酸化酶激酶,糖原合酶,糖原合酶-P,磷酸化酶b,磷酸化酶a-P,磷蛋白磷酸酶抑制剂,35,（2）调节其它功能蛋白质的磷酸化,(3)对基因表达的调节作用,1.1.2 磷脂酰肌醇系统,组成,胞外信息分子，受体， G蛋白 (Gp),蛋白激酶C(protein kinase C, PKC),磷脂

11、酶C(phospholipase C, PLC),甘油二脂(diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）,37,(1) DAG，IP3的生物合成和功能,38,DAG，IP3 的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放。,39,PKC 的结构,40,调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,PKC的生理功能,调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。

12、 靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,41,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,42,Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,( Ca2+ CaM激酶途径 ),1.2 第二信使-钙离子,43,cGMP-蛋白激酶G途径,受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG),组成,cGMP的合成和降解,1.3 第二信使-环核苷酸,44,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化,PKG的功能,45,1.4 第二信使-NO系统,46,2 通过相关激酶的信号传导,2.1 酪氨酸受体激酶 2.2 丝氨酸/苏氨酸受体激酶 2.3

13、 氨基酸激酶信号传导的级联放大,47,A Ras-Raf-MAP激酶途径,B 磷脂酶C-,2.1 酪氨酸受体激酶（protein tyrosine kinase,PTK）,48,2.2 丝氨酸/苏氨酸受体激酶,激活后激活了丝氨酸/苏氨酸激酶活性，并通过Raf-MAP系统进行传导。,49,3 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导,Raf蛋白家族,mitogen activated protein kinase kinase kinase 有丝分裂原活化蛋白的激酶,MAPK蛋白家族,Ras蛋白家族,50,细胞外信号 EGF、PDGF等,具PTK活性的受体,Ras-GTP,细胞膜,二聚化,受体型TPK-Ras-MAPK信息转导途径,51,4 靶细胞对配体信号的响应,抑制因子可以以以下几种方式起作用： 当配体信号传导途径激活，其中的一个激活成分经常是相同途径的抑制因子，而且抑制因子比激活因子作用晚一些。 最初配体信号的发起依赖于激活因子和抑制因子之间的平衡。 有些配体信号是通过激活特定的抑制因子，抑制其它的信号传导。,52,细胞内受体作用机制,胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素,53,激素调节元件,配体-受体二元复合物识别并结合到特定的DNA顺序，从而诱导基因转录活性，即受体本身就是一种转录调节因子。被激素活化的受体结合的DNA序列，即激素调节