临床科研设计基本原则和设计方案.ppt

1、1,临床科研设计基本原则和设计方案,2,循证医学,是一个循证临床实践的过程 强调医生对病人的诊断和治疗应： 根据当前可得的最好临床证据 结合自己的临床技能和经验 尊重病人的选择和意愿 考虑患者临床特征和医疗环境 结果是： 医生和病人形成诊治联盟，病人获得当前最好的治疗效果 循证医学逐渐被政府采纳、医生接受、公众喜欢,Gordon Guyatt 教授,3,循证医学的实践：有证查证用证, 人群/病人 干预措施比 较 结局指标 检索策略 手工检索 电子检索 真实性 可靠性 适用性 肯定的最佳证据：推荐临床应用 无效或有害：建议停止/废弃临床应用 尚无证据：建议进一步研究 Evidence Is Ne

2、ver Enough 不断更新 终身教育,4,无证创证用证,5,何为循证医学的证据？,医学相关研究 基础医学研究、流行病学研究 特别是以病人为研究对象的临床研究 诊断性试验的准确性和精确性 预后指标的预测能力 治疗、康复和预防措施的效果和安全性 疗效判断标准：终点指标 同时考虑成本-效果,6,临床研究的特点与复杂性,研究对象为病人：体质、年龄、疾病的临床特点、病情、病程、心理因素 环境状况：社会经济条件、家庭关系、人际关系 医疗条件：医疗水平、设备条件、记录情况 源于多种专业部门和人员的多源性的临床资料：病史、体检、实验室、特殊检查结果,Oxford Centre for Evidence-b

3、ased Medicine Levels of Evidence (May 2001),8,来自中国循证医学中心随机对照试验数据库,9,中国随机对照试验的问题,随机方法的问题 不清楚随机对照试验中“随机”的含义 中西医结合治疗乳腺癌31例：62例均为女性，入院时随机抽样分为A、B两组 不懂随机 143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组 100例小儿手术随机分成5岁和5岁两组 “随机”当“随意”或“随便” 患者愿意进哪一组就进哪一组 住院患者都入试验组，门诊患者入对照组,10,未说明随机方法 国内随机对照试验绝大多数只笼统说“将病例随机分配入试验组和对照组” 随机方法错误 按入院顺序、单双日

4、、奇偶数 采用交替分配方法,11,随机分配方法的正确性 检索中国期刊全文数据库：1994-2005 检出“自称”随机对照试验：3137篇 电话采访：2235篇 207篇（6.8%）的作者能描述采用的随机方法且正确 医学院校发表的RCT的真实性高于3级和2次医院（RR=1.58，95% CI 1.182.13；RR=14.42，95% CI 9.4022.10） 3级医院发表的RCT真实性高于2级医院（RR=9.32，95%CI 5.8314.89） 西医领域和中医领域RCT真实性比例相当,Randomized trials published in some Chinese journals:

5、 how many are randomized? Trials 2009, 10:46,12,分配方案隐藏 随机方法的成功实施 采用随机方法产生不可预测的随机分配方案 随机分配方案的隐藏 (Allocation concealment) 随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚 未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（3041） 问题 不懂如何进行随机分配方案隐藏 将分配方案隐藏与盲法混淆,13,He etc. Trials 2011, 12:122 doi:10.1186/1745-6215-12-

6、122,Quality Assessment of Reporting of Randomization, AllocationConcealment, and Blinding in Traditional Chinese Medicine RCTs: AReview of 3159 RCTs identified from 260 Systematic Reviews,14,样本量：2004年发表的部分RCT 307篇RCT，仅9篇（2.9%）提及样本估算 伦理问题 33篇（10.8%）经过伦理委员会审查，54篇（17.6%）有知情同意 我国1995 年至2005 年十年间发表的临床试验中

7、注明经过医学伦理审查者不足1% 临床试验注册 多数研究者不清楚，国内发表并未要求 仅大型研究、基金资助研究和拟向国外投稿的研究注册,Zhang etc. Trials 2008, 9:22 doi:10.1186/1745-6215-9-22,15,对照选择不当 不是公认、安全、有效、法定的治疗方法 安慰剂使用不当：已知某疾病已有有效的治疗方法还采用安慰剂为对照 对照药的剂量不当：剂量过小或过大 缺乏严格的过程监督 随机对照试验是否按照事先设计方案进行实施？ 缺乏严格的实时监管 不可避免修改、编造和造假数据 选择性报告结果,16,统计分析 数据表述错误 非正态资料，采用正态分布资料的统计指标均

8、数和标准差描述 错误地将构成比当作率使用 统计方法选择错误 误用参数检验(如t检验、方差分析) 代替非参数检验(如秩和检验) ，如偏态和方差不齐的资料 多个样本均数比较时错误地使用t检验 等级资料当做二分类资料分析 配对或配伍设计采用成组设计的统计分析方法 误用t检验分析重复测量设计资料,17,退出、失访和违背方案者的处理 只统计按照方案完成试验的患者资料 夸大试验效应，低估不良事件的发生 破坏试验分组的随机性和由随机分配而建立的基线一致性 结果解释 临床意义和统计学意义 错误认为P值是治疗有效或无效的证据 错误认为P值大小与疗效差异大小相关 结果的表述误导医生 相对降低率,18,临床研究设计

9、的基本原则,19,临床科研设计的原则,随机化（Randomization） 对照 (Control) 盲法 (Blind),20,随机化原则 临床科研的重要方法之一 目的 研究结果具有代表性 使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似(可比性)，同时避免研究者或受试者主观意愿的干扰（选择性偏倚）,一、随机化原则,21,随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性 随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰,随机化原则的二种形式,22,合格

10、的 高血压患者,研究需要的 高血压患者,1200例,800例,试验组,对照组,随机抽样,随机分配,23,二、随机分配的方法,随机化前，明确随机化的独立单位 单个患者 小群体 一对夫妇 一个家庭、一个工作小组 一个地区,24,确定采用的随机分配方法 简单随机法 抛硬币法 掷骰子法 抽签随机法 计算机或计算器随机法 随机数字表法 区组随机法：保证组间例数相等 分层随机法：保证组间影响研究结果的因素的平衡,25,随机数字表：随机数字表.doc 将18名合格研究对象随机分配到试验组A和对照组B，比较两种治疗措施疗效 将研究对象编号1-18，按就诊先后顺序 查阅随机数字表(P65第6行，17、18列)

11、，假定奇数入A组，偶数入B组结果如下： 查表后，试验组7例，对照组11例，需调整,简单随机法 (Simple randomization),26,用同行（或列）紧邻的下一数字，用要调整组的总例数去除，余数代表被调整的对象 查表，下一个数字为96，除11，余8，将B组第8例调入A组，此时，A=8例，B=10例 再查表，下一个数字为44，除10，余4，将B组第4例调入A组，此时两组病例数相等 问题：如何使用随机数字表将患者分入3组、4组等?,A,A,27,区组随机法 (Block randomization) 适于患者分散就诊的研究 保证组间样本例数相等，增加可比性 方法 确定区组数：如每区组数为

12、4，分二组A、B 确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA 每次随机从6种组合中抽取一种，如BABA 将合格研究对象依次入组,28,分层随机法 (Stratified randomization) 在小样本的研究中，影响研究结果的因素可能在组间不平衡 根据研究对象的临床特点，或影响研究结果的重要因素如年龄、病情、有无并发症等先分层 再随机分配入组（区组随机） 增强组间重要因素的可比性 必需遵守最小化原则 ，即将分层的因素控制到最低限度：分层因素越多，造成分层后随机分组过度分散的不利局面,29,例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图,30,随机化分配的成功实施,采用随

13、机方法产生不可预测的随机分配方案 简单随机法 区组随机法 分层随机法 随机分配方案的隐藏 (Allocation concealment),31,随机分配方案的隐藏,随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚 未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（3041）,32,完全的分配方案隐藏方法 中心随机或药房控制的随机 编号或编码的容器 按顺序编码、密封、不透光的信封 计算机现场随机 不完全的分配方案隐藏方法 交替分配受试对象 住院号、生日等末尾数字的奇数或偶数 未密封、透光的信封,33,随机分配方案隐藏与盲

14、法,研究 对象,合格研 究对象,研 究 结 果,对照组,试验组,随机,随机分配方案隐藏,盲法,34,二、对照 (Control),对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象，目的是消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果,35,对照的措施,观察(Observation) ：空白对照 对照组实行观察，未加以任何对照药物 如果试验组与对照组接受相同观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响 霍桑效应（Hawthome effect）：指受试对象成为研究中受注意的目标，因而改变行为的一种倾向，而这些改变与他们接受的干预措施无关,36,安慰剂对照 (Placebo contro

15、l)：阴性对照药 安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形、颜色、味道、气味上难以区别 常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等 旨在确定治疗药物的特异疗效与不良反应 安慰剂对照常用于验证某一措施的效能,37,什么情况下可考虑用安慰剂对照？ 尚无有效治疗手段的疾病 病情较轻（是否采用药物治疗尚有争议），或研究周期短而不致使病情恶化，或采用安慰剂不会带来不良后果的疾病 病情较重者，应在维持常规治疗基础上加用治疗措施或安慰剂,38,药物对照：阳性对照药 给予对照组某种治疗药物，如：疗效肯定的“老药”或传统的治疗方法或标准方法，验证两种药物的疗效差异，以开发新的疗效

16、更佳的药物 此阶段不必设安慰剂对照,39,无对照的前瞻性研究,只有一组患者接受干预措施，观察该组患者的病程和疗效 无对照试验无法区分霍桑效应影响 什么情况下可不强调设对照 疾病预后险恶，目前尚无有效治疗措施、病死率高 经临床应用，确已证明具有强大效力的药物,40,三、盲法 (Blindness),临床试验中，试验的研究者或受试者，都不知道试验对象的分配情况，即不知道受试对象在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施 目的：避免测量性偏倚,41,被盲的对象 被研究的对象，主要是患者 研究措施的实施者 结果测量者 也可用于资料分析和报告者,42,盲法的分类,单盲（Singleblind） 只

17、是受试对象不知道他们是在试验组或对照组 检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断治疗情况也属于单盲，让他们据实报告实验结果与诊断 优缺点：简单易行，研究者知道受试者的分组情况，对受试者的健康和安全有利，可减少来自受试者的偏倚，但不能避免研究者主观意愿的干扰,43,双盲（Double-blind） 受试对象和研究者双方都不知道干预措施分组情况 双盲的方法和注意事项 常用于随机对照试验中，特别是药物试验 考虑其可行性 注意保密措施 制订观察指标，明确停药换药的指征,44,优点 如果盲的是受试对象和干预措施的实施者，可减少实施偏倚和干扰 如果盲的是受试对象和结果的评估者，可减少测量偏倚的影响 当测量

18、指标需要主观判断时，盲法更重要 缺点 管理上缺乏灵活性 有特殊副作用的药物容易被破密 双盲法不适用于危重患者,45,三盲（Triple-blind） 受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施 优缺点 偏倚减少到最小程度 操作复杂，执行有一定困难，常因医德、沾染等问题难以坚持 最理想，但应用不普遍,46,描述盲法的注意事项,明确描述谁被盲 患者、干预措施的实施者、结果评价者、数据分析者 实施盲法的机制 胶囊、片剂、生理盐水 干预措施特征的相似性 外形、味道、颜色、用药途径,47,问题,例1：外科试验能否采用盲法？ 例2：一药物临床试验，试验组的药物为 兰

19、色片剂，对照组药物为红色胶囊 能否进行双盲试验？ 如何进行？, 兰色片剂 兰色片剂安慰剂 红色胶囊 红色胶囊安慰剂,常用临床研究设计方案及选择,48,49,明确研究问题、研究目的和研究假设 研究设计方案的确立：论证强度、可行性,50,研究问题类型与设计方案,1. 随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）,采用随机的方法，将合格的研究对象分配到试验组和对照组 接受相应的干预措施 在相同的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应 采用客观的效应指标衡量试验结果,RCT的设计模式,研究 对象,合格研 究对象,研 究 结 果,对照组,试验组,观察期,随机,

20、随机对照试验的特点,研究者可以主动控制试验 随机分配研究对象，增强研究结果的可比性，避免选择性偏倚 试验的同步性 条件的一致性 试验期间的一致性 研究结果于试验结束时方可获得,随机对照试验的应用范围,临床治疗性或预防性研究 在特定的条件下，可用于病因学研究 应用前提：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关 Terrys综合征：早产婴高浓度氧气疗法，导致眼晶体后纤维组织增生，导致视力障碍 非临床试验的系统工程,整群随机对照试验Cluster randomized control trial,设计: 同RCT 区别：随机分配的单位不同，不是以单一个体，而是

21、将一个家庭、一对夫妇、一个小组或一个乡镇作为一个试验单位，随机分配入试验组或对照组 样本含量的计算和结果的分析时应采用相应的方法,2. 队列研究 (Cohort study),观察性的研究方式之一 被观察的对象在开始时都不具有要研究的结果 根据是否暴露于与研究结果相关的某种致病因素或干预措施进行分组（暴露组和非暴露组） 经过一段时间的随访后 比较和分析各组中研究结果与暴露因素之间的关系,队列研究的特点,多数为前瞻性研究（现在始点），少数为回顾性研究（过去始点） 群体研究：被观察人群按照是否接触某种因素或措施分为两个群体 同期对照：自然形成的两个群体 研究者不能主动控制暴露因素或措施,队列研究的

22、应用范围,队列研究的优缺点,优点： 试验性研究不可行时的最佳替代研究方案 疾病结局与暴露因素或措施的时相关系明确 较好测量暴露因素，避免偏倚和混杂因素 无医德问题，是研究病因学可行性最好的方法 缺点: 非随机研究，难以控制偏倚和混杂及实施盲法 致病因素多时，难以保证组间因素平衡 研究少见病时，费时、费力、费财,队列研究分类：观察起点,过去现在将来,组成队列,回顾性,随访,组成研究队列,随访,前瞻性和回顾性队列研究,前瞻性,例：乙型肝炎病毒与原发性肝癌病因学研究Lancet 1981;11:1129,例：甲乙两地体育锻炼对冠心病的影响,不同群体前瞻性队列研究,例：,两组发生死亡的相对危险度： R

23、R=a/(a+b)/c/(c+d),British Medical Journal Volume 286 28 May 1983,例：美国35个城市癌症发生率与自来水加氟的关系Int J. Epid 1983;12(4):398,例： BMJ 2010;340:c2608,无肺炎者,发生肺炎,未发生肺炎,无肺炎者,择期术后服用制酸剂的老年患者,术后,回顾性队列研究： 择期手术后的老年患者服用制酸剂不增加肺炎发生风险,择期术后未服用制酸剂的老年患者,发生肺炎,未发生肺炎,3. 横断面研究: Cross-sectional study,在某时间或短时期内，对特定人群中致病因素与疾病或健康状况的关系

24、同时进行调查，展现地区间、时间、人群间的分布情况 目的：确定患病率，比较患者与非患者致病因素种类和其暴露量 特点： 断面调查 研究时疾病和暴露因素同时存在，因此不能确定因果时相关系,横断面研究的设计模式,横断面研究的应用范围,疾病患病率及其在人群的分布 探索疾病的致病因素 确定疾病的高危人群 血清流行病学的应用：疾病监测、疾病的分布、预防接种疗效的评价等,例：对全厂职工进行体检，确定慢性支气管炎的患病率及与吸烟是否有关系。,横断面研究的优缺点,优点： 样本来自人群，研究结果有较强推广意义 同期对照组，使结果具有可比性 一次调查可同时观察多种因素,缺点： 疾病与暴露因素同时存在，难以确定因果时相

25、关系 不能获得发病率资料 潜伏期的病例，可能被误诊为正常人群，使结果发生偏倚,4. 病例-对照研究：case-control study,调查比较患有某病的病例组和不患有该病的对照组，或具有某项特征与不具有某项特征的病例，发现过去或最近某种因素和疾病是否存在关系及强度 病例组和对照组可配对（1:1，1:2等） 研究者不能控制暴露因素，暴露与否已既成事实 从果到因的回顾性研究,病例 -对照研究设计模式,暴露因素,比值比 OR = ad/bc,研究方向,病例 - 对照研究的应用范围,病因学研究：探讨致病因素或危险因素与疾病的关系 防治性研究：药物副作用研究 预后研究：探讨影响疾病预后的因素,76,

26、病例和对照的选择,病例和对照的选择 采用统一、公认的诊断标准，可疑病例不能纳入研究 应有统一的排除和纳入标准 对照组的选择 病例-对照研究中，对照组选择很重要 选择不当，可造成夸大或否定结论 病例和对照的来源： 病例：人群中的病例，或医院中的病例 对照：原则上应与病例组同一来源,研究人群,房颤或房扑患者,性别、年龄配对的对照,使用甾体类抗炎药（a）,使用甾体类抗炎药（b）,未使用甾体类抗炎药（d）,未使用甾体类抗炎药（c）,反应停与新生儿海豹肢畸形关系,OR=9.5,1959年，西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形 1960年德国kosenar报道了两例海豹肢畸形胎儿

27、1961年陆续发现，集中在前西德 Weiker，调查危险因素包括：接触X线、避孕药物、去污剂、孕期服用药物等情况，只发现与服用反应停有关,病例 - 对照研究的优缺点,优点： 适用于少见病的研究 适用于潜伏期较长的疾病的研究 研究时间短，省人力、财力，容易得出结论 医德问题最少，对病人无害 允许同时调查分析许多因素,缺点： 容易受偏倚的影响：选择性偏倚、回忆性偏倚和测量性偏倚 对照组的正确选择有时较困难 不能确定暴露和非暴露人群的发病率，只能计算近似OR,5. 非随机对照试验Clinical controlled trial/临床对照试验,采用非随机分配方式，将受试对象随意或任意分配入试验组和对

28、照组 为前瞻性研究，但易受各种偏倚的影响,例：聚焦超声治疗子宫肌瘤的多中心、非随机对照试验,子宫肌瘤患者,合格子宫肌瘤患者,患者意愿,聚焦超声,子宫切除,肌瘤剔除,疗 效 和 安 全 性,6. 叙述性研究：Descriptive study,对疾病（事件）各种特征的分布或临床现象进行描述，作一定的推理与分析 没有对照组 研究可从因果，也可从果 因 常为病例分析，个案报告 论证强度弱，研究结论较易受偏倚的影响，重复性差 可以发现有用信息，为进一步的前瞻性研究提供线索,叙述性研究的应用范围,病因学研究 探讨致病因素与疾病的关系 防治性研究 疗效、副作用评价 预后研究 探讨影响预后的因素或预后情况

29、卫生经济学研究 生存质量,例：一叶秋碱治疗慢性再生障碍性贫血123例疗效分析（中华内科杂志1983；22：764）,例：分析某医院8年来120例有HBsAg检查结果的肝癌患者，探讨乙肝病毒感染与肝癌的关系,叙述性研究的优缺点,优点： 容易进行，不需投入很多人力物力 所需时间短 为临床上的深入研究提供线索 是锻炼和培养年青医师的第一步工作 缺点： 无对照，缺乏可比性 论证强度低，偏倚大，结果的可靠性差,临床科研设计方案的决策,+：可应用,+：常用,如何评价研究证据？,严格评价（critical appraisal）,Critical appraisal the process you use t

30、o determine if the research you have identified is accurate, reliable and relevant the process of deciding whether a piece of research can help you in answering your clinical question 目的：避免将无效甚至有害的诊断和治疗方法应用于患者，造成严重危害,评价,运用评价原则评价各种研究结果的真实性、临床重要性和适用性 加拿大McMaster大学的临床流行病学家系统总结了26种不同研究类型研究证据的评价原则（JAMA ：

31、1993 - 2002） 美国医学会（JAMA & Archives Journals）已将其以手册和专著的形式于2002年发表 ，2008年再版,内在真实性（internal validity）,鉴别证据真伪的核心 针对文章本身而言 研究方法是否合理 统计分析是否正确 结论是否可靠 研究结果是否支持作者的结论等,临床重要性（importance）,指研究结果本身是否具有临床价值 采用客观指标 病因：相对危险度（RR）、比值比（OR）、 NNH 诊断：敏感度、特异度、预测值、似然比 治疗：相对危险度降低率、绝对危险度降低率、NNT 明确统计学意义与临床意义的关系,外在真实性（external

32、validity）,评价研究证据的适用价值：指研究结果和结论在不同人群、不同地点和针对具体病例的推广应用价值 临床医生十分关心的问题 临床研究结果是一“ 平均效应 ” 你的病人与研究证据中病例可能的差别：性别、年龄、并存症、疾病严重程度、病程、依从性、社会因素、文化背景、生物学及临床特征 结合临床经验判断和病人的具体情况决策,研究问题类型,研究方案,治疗证据（RCT）的评价,Is this evidence about therapy (from an individual randomized trial) valid? Was there a fair start? 1. Was the

33、assignment of patients to treatment randomized?（随机分配？） 2. Was the randomization concealed?（分配方案隐藏？） 3. Were the groups similar at the start of the trial?（基线可比？） Was there a fair race? 4. Was follow-up of patients sufficiently long and complete?（随访足够长且完整？） 5. Were all patients analyzed in the groups

34、to which they were randomized?（ITT分析） Some finer points: 6. Were patients, clinicians and study personnel kept blind to treatment?（盲法？） 7. Were groups treated equally, apart from the experimental therapy?（基础治疗？） Is this valid evidence about therapy (from an individual randomized trial) important? 1.

35、 What is the magnitude of the treatment effect?（效应值大小？） 2. How precise is the estimate of the treatment effect?（效应值的精确性？） Is this valid and important evidence (from an individual randomized trial) applicable to our patient? 1. Is our patient so different from those in the study that its results cannot apply?（差异？） 2. Is the treatment feasible in our setting?（可行性？） 3. What are our patients potential benefits and harms from the therapy?（利弊？） 4. What are our patients values and expectations for both the outcome we are trying to prevent and the treatment we are offering?（