药剂学DDS制剂.ppt

1、膜控法制备珍菊降压缓释微丸的研究，硕士学位论文答辩，研究方向：翟，主任：李教授，专长：中药研究方向：中药缓释制剂的研究，我们一直在努力，图1，DDS制剂，药学专著，李，哈尔滨商业大学药学院，图2，1，DDS的含义，1.1，制剂的发展按时代划分。(2)现代制剂，也称为普通制剂，如注射剂、片剂、胶囊、软膏、栓剂等。有大约20种剂型，有150多年的历史；它发展迅速，占制剂市场的绝大部分份额，在药物使用方面处于领先地位，并且在品种数量上也将有显著发展。(3)现代准备。图3，1引言，1.1.2现代制剂可分为四代：(第一代)缓释制剂，如原长效制剂，自20世纪40年代中期开始应用；(第二代)控释制剂，包括各

2、种控释制剂、透皮吸收制剂和其他药物传递系统制剂。打靶剂在20世纪70年代开始迅速发展，并在70年代开始以更快的速度发展。(第四代)脉冲给药系统制剂和自我调节给药系统制剂。图4，1DDS的含义，1简介，1.2每代制剂的血药浓度-时间曲线类型，图1药物释放曲线，图5，1 DDS的含义，1简介，1.3 4，1 DDS制剂被称为一种新的给药系统；为了精确控制药物的体内动力学；现代制剂中的第二代至第四代剂型是制剂的主要内容，也可统称为药物控释系统。可分为速度控制释放、定向控制释放、时间控制释放和具有疾病调节的个体化给药系统。主要内容如下：图6，1 DDS的含义、图2制剂，图7，2 DDS的目的和方法事实

3、上，DDS的发展是以药物在生物体中的各种动态过程为控制或调节对象。受控释放；开发新的给药途径，克服各种吸收障碍；使药物接近第三目标，并粗略区分它们。图8，2 DDS的目的和方法，2.1控制释放控制释放的方法有很多，但从药剂学的角度来看，控制药物在骨架中的扩散来控制释放(骨架型)和使用控释膜来控制释放(膜控型)已经成为基本方法。为了克服以前给药方法的有效性和安全性问题，直肠、鼻腔、眼睛、肺、阴道和皮肤作为全身作用的新给药途径已经受到关注。这些器官自古以来就被认为是用于在该部位进行疾病治疗的局部给药部位，但是期望全身作用的DDS的发展直到最近几年才开始。2.2开发新的药物递送途径并克服各种吸收障碍

4、，图3药物递送位点和全身循环途径，2DDS的目的和方法，图10，2.3生物体中靶向药物递送的性质趋向于靶向点，实现选择性药物递送的尝试称为靶向。生物体中靶位点的层次很多，但一般分为以下三个层次：(1)以特定器官为靶；以器官的特定病变如癌症或炎症部位为靶点；以细胞内外的受体或酶等分子水平物质为靶点。它们被定义为一级、二级和三级目标。2DDS的目的和方法，图11，为了实现靶向，可以使用各种方法，并且可以使用对靶具有一定亲和力的物质作为载体，使得随着载体分布在体内的药物适用于大多数药物，这被认为是非常有效的方法(图4)。图4，载体靶向的基本设计思想，2DS的目的和方法，图12，表1，药物载体复合物的

5、类型，2DS的目的和方法，图13，3D的研发，以及用于开发的方法大致分为三类：物理方法和化学方法；控释制剂或使用颗粒载体的制剂；化学方法；前体药物；用聚合物载体修饰药物也包括在化学方法中。生物学方法：利用透皮吸收促进剂等物质来改变限制药物转运的生物体的功能，并利用抗体或细胞等具有生物学功能的物质作为载体。上述方法单独使用不能达到理想的效果，从方法论的角度来看，可以单独合理地组合使用。图14，3ds研发，3.1控释DDS 3.1.1口服控释制剂，图5渗透泵(Oros)截面模型图。口服给药是最具代表性的给药途径，大多数能够控制药物释放速率的制剂已经开发出来。典型的例子是Alza公司生产的Oros制

6、剂(图5)。在美国，主要使用苯丙醇胺的食欲抑制渗透泵已经商业化。不仅控制药物释放，而且控制口服后药物在消化道的分布。用于此目的的制剂是：胃中的漂浮片剂；粘膜粘附制剂等。图15，3.1.2 3D DS的开发，3 . 1 . 2透皮吸收治疗系统以全身治疗为目标，适用于皮肤的外用控释制剂统称为透皮治疗系统(TTS)，针对各种药物的制剂相继在临床上使用。发展最成功的例子是用于治疗动脉粥样硬化的硝酸化合物(硝酸甘油、硝酸异山梨酯)的TTS。透皮硝基膜控释贴剂，适用于胸部，采用乙烯醋酸乙烯酯共聚物作为控释的膜控TTS(图6)。图6反式m-SCOP的结构，图16，3dds的研发，3.1.3适用于特殊粘膜部位

7、的控释制剂1) Ocusert(图7)是为治疗白内障而开发的治疗系统，其使用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜来控制释放，并且毛果芸香碱以几乎恒定的速度释放超过一周。2)鼻皮质(图7)是为治疗过敏性鼻炎而开发的治疗系统。它是一种含有丙酸倍氯米松和粘膜粘附基质的胶囊，用小喷雾器喷入鼻腔。图7，特殊粘膜部位的各种控释制剂，图17，3dds的研发，3.1.4口腔粘膜粘附系统粘附于口腔粘膜表面，属于缓释药物制剂，已开发用于局部治疗和全身作用。前者的例子有：曲安奈德为主要药物，阿夫他克为溃疡性口腔炎的治疗系统(图7)；后者的一个例子是硝化甘油缓释口腔粘膜粘附治疗系统。4)宫内药物输送和避孕系统插入子宫用于避孕。孕

8、激素受体拮抗剂(图7)是一种释放孕酮一年的治疗系统。图7，特殊粘膜中的各种控释制剂，图18，3D DS的开发，(4)注射型控释制剂与注射相关的各种控释制剂也相继开发出来。例如：水悬浮液；复合前药；微胶囊聚合物基质颗粒；乳化脂质体；油性溶液；油性悬浮液等。当这些制剂通过肌肉或皮下组织给药时，药物从制剂中的溶解、解离和分布缓慢进行，因此药物从给药部位缓慢供给，并且可以获得持续的作用。此外，为了在静脉给药后保持一定的血液浓度，已经成功地开发了精密的微量注射泵和便携式小泵。此外，还开发了速度控制注射器，并将其应用于糖尿病的CSII疗法(皮下连续胰岛素注射疗法)。此外，将探针嵌入体内以将药物输送到病灶的

9、方法也在研究之中。照片19，3-D DS R&D，3.2促进吸收DDS 3.2.1用于改善粘膜渗透性的吸收促进剂对于难以吸收的药物3.2.2改善皮肤渗透性的物理方法不同于使用吸收促进剂的方法。已经开发了离子电渗疗法，其从外部向皮肤施加电压，并且带电药物随着电流流动，从而改善吸收。此外，还开发了将超声波应用于皮肤以改善渗透性的方法，该方法被称为超声波法或超声波导入法。图21，3.3前体药物是通过化学修饰改变药物分子结构中的各种缺陷而设计的衍生物。该衍生物没有活性，但在原药(母药)通过化学作用或体内酶作用分解后显示活性(图8)。图8前药的基本结构和药效学机制，3DS的研发，图22，3.3.1，克服

10、吸收障碍的前药具有低脂溶性和低生物膜渗透性。如果它们在口服给药后没有被完全吸收，分子结构的修饰可以改善脂质的溶解性和吸收性(如图9所示)。3DS的研究和开发，图23，图9，前药的例子，3.3.2靶向前药(1)由于前药对特定器官或细胞的亲和力增加，因此也可以预期其选择性地移动到靶点。(2)使用局部存在的酶的靶向前药的开发也在进行中。3.3.3高分子载体DDS (1)高分子药物由低分子药物和高分子载体形成的具有治疗作用的化合物称为高分子药物。根据作用方式的不同，一般分为两类：一类是药物和载体的复合物具有治疗作用；一是聚合物载体释放的药物的治疗效果。由于大部分属于后者，它们在被还原成母体药物后变得有

11、活性，所以它们也被称为“大分子前体药物”。研发3DS，图片25，什么样的药物适合制造高分子药物？目前，最活跃的研究领域是抗癌药物。这是因为抗癌药物的作用机制是细胞毒性，它渴望获得更高的靶向性。众所周知，肿瘤组织中毛细血管的渗透性异常高，并且淋巴系统不发达。因此，聚合物很容易从血管中漏出并积聚。有了这些特性，就有可能选择性地将抗癌聚合物药物输送到肿瘤组织中进行全身给药。此外，在局部给药中，抗癌药可以利用聚合物注射液长期局部滞留的特性继续作用于癌灶，这种作用已经得到证实(图5.11)。图10高分子药物实例，3DS的研发，图26，3.3.4蛋白质杂化物使用聚乙二醇或葡聚糖等具有良好生物相容性的聚合物作为载体，修饰蛋白质的分子结构，改善药物在血液中的滞留。这种修饰被称为“蛋白质杂交”。3DS的研发，图27，图11，聚合物载体修饰的蛋白质药物在血液中保留时间的改善，3.3.5 DDS的基因药物，基因治疗中使用的药物被称为基因药物，如反义寡核苷酸。基因药物主要是指能够合成活性蛋白的基因片段或能够与致病基因的基因互补和匹配的基因片段。图12典型基因药物的DDS模式图，3DS的研发，图