糖尿病的诊断与药物治疗

1、糖尿病的诊断与药物治疗,中国糖尿病及其并发症的流行病学,以2型糖尿病为主 经济发达程度与糖尿病患病率有关； 未诊断的糖尿病比例高于发达国家； 男性，低教育水平是糖尿病的易患因素； 2型糖尿病患者BMI水平约为25kg/m2; 国内缺乏儿童糖尿的流行病学资料； 糖尿病合并心脑血管疾病常见；,中国糖尿病患病类型比例,.,3,2013年最新数据,JAMA. 2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118,.,4,中国成人糖尿病及前期最新流调研究,JAMA. 2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.16811

2、8,9.7%,1999 WHO criteria FPG 7.0mM or PPG 11.1mM or,15.5%,FPG 6.1, 7.0mM or PPG 7.8, 11.1mM,糖尿病的诊断标准,注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损（IFG）或糖耐量异常（IGT）。,HbA1c诊断糖尿病？,ADA、WHO：HbA1C 6.5%作为诊断切点 我国： HbA1C诊断糖尿病切点的资料相对不足 HbA1C测定的标准化程度不够 HbA1c诊断糖尿病？,本次指南仍不推荐在我国将HbA1c作为诊断标准,糖尿病的分型,糖尿病类型

3、,2型糖尿病,特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病,1型糖尿病,A 胰岛细胞功能遗传性缺陷,胰腺外分泌疾病,胰岛素作用遗传性缺陷,内分泌疾病,药物/化学品所致的糖尿病,感染,不常见的免疫介导性糖尿病,不常见的免疫介导性糖尿病,特殊类型的糖尿病,第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士,糖尿病治疗的首要目标 全面控制血糖长期达标,糖尿病相关的死亡*,21%,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.,微血管并发症 *,37%,12%,周围血管疾病*,43%,中风*,心肌梗塞*,14%,* p0.0001 * p=0.035,1%,HbA1c,严格控

4、制血糖减少并发症的发生,强化血糖控制达标的意义,中国2型糖尿病的控制目标,11,糖尿病个体化治疗 根据患者个体的病理病生缺陷及临床特征从以下三个方面来设定HbA1c的控制目标。 患者血糖控制收益 出现低血糖事件风险 低血糖事件引发的后果,2型糖尿病是一种进展性疾病,Holman R. Diab Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.) S21-25,2型糖尿病患者在诊断时仅剩余不足50的细胞功能 随着疾病进展，细胞功能逐渐下降,随着细胞功能减退需不断调整治疗方案,细胞功能,时间 (年),诊断,生活方式干预,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础-餐时胰岛素,预混

5、胰岛素,或,2型糖尿病治疗路径,2013年版 中国2型糖尿病防治指南,随疾病进展， 胰岛素治疗方案需要不断调整和优化,Contents,口服降糖药分类,胰岛素增敏剂-针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 促泌剂-针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂-延缓单糖吸收,双胍类药物增加胰岛素敏感性,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,二甲双呱作为首选治疗的原

6、因,近年来我国2型糖尿病患病率明显增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究证明二甲双胍对体重正常者也有良好的疗效。 因此，参考了IDF的指南，在生活方式干预的基础上首选二甲双胍，如不能达标再采取进一步的措施。 如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。 同时也考虑到部分患者如消瘦，有胃肠道反应等因素，不适合用二甲双胍的患者，可以选择其他药物。,双胍类药物综述,长处： 降糖能力强、有助于降低体重 一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势 不良反应： 消化道反应： 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧性状态、心肺、肝肾功能不

7、全的患者为尤 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,噻唑烷二酮类,曲格列酮 罗格列酮 吡格列酮,作用机制： - 高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体) - 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 - 增加外周组织对胰岛素的敏感性 - 增加肝脏的胰岛素敏感性 - 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引

8、起贫血和红细胞减少 引起绝经后妇女骨质疏松,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,2007年始，针对罗格列酮争论热点： 潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,2010年9月，权威药物管理机构就罗格列酮事件发表声明： FDA：严格限制罗格列酮使用 EMEA：罗格列酮暂停上市许可 SFDA：严格限制使用 而同为TZD类的吡格列酮并没有受到限制,口服降糖药分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂延

9、缓单糖吸收,磺脲类促泌剂作用机制,细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,磺脲类药物的化学名,格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲,磺脲类药物 综述,优势： 降糖能力强（降低A1c 1.5-2.0%） 应用历史悠久，有大型临床研究支持 不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 特别是在老年患者、肝肾功能不全患者中 体重增加（高胰岛素血症、低血糖） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:1

10、95.,非磺脲类促泌剂：格列奈类,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列奈类,瑞格列奈 那格列奈,2010年CDS糖尿病诊治指南（讨论稿）,口服降糖药分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收,糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,2010年CDS糖尿病诊治指南（讨论稿）,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） 双胍类 -

11、糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,新型降糖药物：GLP-1类似物 DPP-IV抑制剂,新型降糖药物：肠促胰素治疗,GLP-1的生理作用 增加糖依赖性的胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌，增加糖清除 延缓胃排空和诱发饱感 改善外周胰岛素抵抗 天然GLP-1的局限性 半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV )降解,抵抗DPP-IV降解（GLP-1类似物） 抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂）,GLP-1类似物,Liraglutide（利拉鲁肽） Exenatide（艾塞那肽）,利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; De

12、gn et al. Diabetes 2004;53:118794,抗体滴度升高的患者的比例,利拉鲁肽与人GLP-1高度同源,97% 氨基酸序列与人同源,53% 氨基酸序列与人同源,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,新型降糖药物：DPPIV抑制剂,DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPPIV,GLP-1无活性产物,DPPIV抑制剂,

13、目前常见： Januvia 磷酸西格列汀 （捷诺维）,肠促胰素治疗的优势,葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素及胰高糖素的分泌 不增加体重或有效降低体重 不增加低血糖风险 潜在对细胞的保护作用,Contents,以往认为胰岛素治疗是糖尿病治疗中最后的壁垒 近年来人们逐渐认识到 胰岛素治疗不是2型糖尿病最后别无选择的手段 早期胰岛素强化治疗可使新诊断的2型糖尿病患者细胞功能在一定程度的恢复 胰岛素治疗是2型糖尿病患者最有效的治疗选择方式，可以保护肝肾功能，延缓慢性并发症的发生 糖尿病治疗观念：已从单纯降糖转变到注重胰岛功能的保护，胰岛素则扮演了极其重要的角色,胰岛素治疗观念的改变,2型糖尿病有如下情况时可

14、应使用胰岛素治疗： 口服药治疗无效、失效 新发、病重、消瘦、胰岛功能差 合并急性或严重慢性并发症 处于应激状态 合并重要器官活动性病变 大、中型手术围手术期,2型糖尿病胰岛素治疗的适应征,中国2型糖尿病胰岛素治疗路线图,口服药失效,+基础胰岛素,+预混胰岛素,基础 餐时,糖尿病胰岛素治疗,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用 未来胰岛素,胰岛素的发展史,生理胰岛素作用模式,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂,吸收加速,速效胰岛素类似物 （如门冬胰岛素）,化学修饰、突变,普通人胰岛素,基础与餐时胰岛素的结合,双相胰岛素类似物 （如诺和锐30）,长效胰岛素类似物 （如地特胰岛素）,胰岛素类似物的分类,吸

15、收减缓,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用 未来胰岛素,胰岛素治疗的不良反应,低血糖 体重增加 水肿（4-6周） 眼屈光不正 皮下脂肪萎缩或肥大 过敏,胰岛素治疗的适应证,1型糖尿病 2型糖尿病 口服降糖药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激状态 妊娠糖尿病 各种继发糖尿病,朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:208,2型糖尿病的胰岛素治疗方案,随着2型糖尿病病程的进展： 大多数患者需要补充胰岛素来控制血糖 在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和基础或预混胰岛素的联合治疗（补充治疗） 当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，改为胰岛素替代治疗，采用每日多次胰岛素注

16、射或连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗）。,2型糖尿病胰岛素治疗方案, 胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗,方法： 继续使用口服降糖药物 睡前1次中效或长效胰岛素；必要时每天2次注射 适用于： 细胞功能尚可的2型糖尿病患者 空腹血糖升高明显，且餐后血糖升幅不高 不愿接受胰岛素多次注射的患者,方案一：口服降糖药基础胰岛素方案,胰岛素补充治疗,OHA每日一次基础胰岛素 示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜间,NPH或长效胰岛素类似物（如诺和平）,在每日13种口服降糖药的基础上加用每日一次基础胰岛素,OHA基础胰岛素方案 优势和不足,优势： 有效控制空腹血糖 每日注射次数少，患者依

17、从性好 适于内生胰岛素功能尚可的患者 不足： 不能补充足够餐时胰岛素，餐后血糖常不能有效控制，尤其对中国患者而言,方案二：每日两次预混胰岛素治疗 适应症,23种口服药失效的患者可直接起始预混方案 由口服药基础胰岛素方案转换而来： 疗效欠佳，内生胰岛功能很差 补充的外源胰岛素用量接近生理剂量,胰岛素补充治疗,预混胰岛素每日两次注射治疗 方案示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜间,R R NPH NPH,预混胰岛素 或类似物(诺和锐30),预混胰岛素或类似物(诺和锐30),每日两次预混胰岛素治疗方案：优势和不足,优点： 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 较强化治疗每天注射次数

18、少 只需一种胰岛素注射 不足： 中短效胰岛素比例固定，少数人血糖难控制,糖尿病胰岛素治疗方案, 胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗 停用口服降糖药，改为胰岛素替代 胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,替代治疗方案（1）,两次注射/日 两次预混胰岛素优点：简单 注意点： 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,四次

19、注射 诺和锐 诺和锐 诺和锐 诺和平 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗,替代治疗方案（3）,胰岛素泵治疗 采用连续皮下胰岛素输注方式 符合生理需要 适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者 多用于1型糖尿病患者 费用昂贵,胰岛素强化治疗-基于血糖强化达标的替代治疗,适应症 1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗） 妊娠合并糖尿病 禁忌症 有严重低血糖危险增加的病人 幼年和高年龄患者 有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 酒精中毒和有药物成瘾者 精神病或精神迟缓者,类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 注射胰岛素 MDI RI RI RI NPH CSII RI RI RI 预混胰岛素类似物每天3次注射,胰岛素强化治疗常见方案,糖尿病胰岛素治疗,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用 未来胰岛素,LysB29(N-hexadecandioyl-Glu) des(B30) human insulin,德谷胰岛素的结构,德谷胰岛素分子形式,德谷胰岛素 多-六聚体,德谷胰岛素 单体,-Zn2+,德谷胰岛素 双-六聚体,-苯酚,注射的成分,皮下储存的成分,